自发性流产

　　(一)发病原因

　　导致自然流产的原因很多，可分为胚胎因素和母亲因素。早期流产常见的原因是胚胎染色体异常、孕妇内分泌异常、生殖器官畸形、生殖道感染、生殖道局部或全身免疫异常等;而晚期流产多由宫颈功能不全、母儿血型不合等因素引起。

　　1.胚胎染色体异常 染色体异常是自然流产最常见的原因，国内外文献报道，在自然流产中，46%～54%与胚胎染色体异常有关。根据Warburton等总结，流产发生越早，胚胎染色体异常的频率越高。染色体异常包括数量异常和结构异常，在数量异常中染色三体居第1位，占52%，除1号染色三体未见报道外，各种三体均有发现，其中以13，16，18，21及22号染色体最常见，16三体约占1/3;第2位是45，X单体，约占19%，是仅次于三体的较常见的染色体异常，如能存活，足月分娩后即形成特纳综合征。三倍体常与胎盘的水泡样变性共存，不完全水泡状胎块的胎儿可发育成三倍体或第16号染色体的三体，流产较早，少数存活，继续发育后伴有多发畸形，未见活婴，四倍体活婴极少，绝大多数极早期流产。染色体异常结构异常主要是染色体易位(3.8%)、嵌合体(1.5%)等，染色体倒置、缺失和重叠也见有报道。

　　从流行病学角度看，流产发生率随着妇女年龄的增加而升高。因此，有人认为胚胎染色体异常可能与孕妇年龄有关，但是已有研究表明，除了21三体与母体年龄较大有关外，其他三体与母亲年龄无关。

　　2.母亲因素

　　(1)夫妇染色体异常：早在1960年，Schmiel等就已发现习惯性流产与夫妇染色体异常有关。国内外文献报道，习惯性流产者夫妇染色体异常发生频率为3.2%，其中多见的是染色体相互易位，占2%，罗伯逊易位占0.6%。国内资料证明，复发性流产夫妇染色体异常发生频率为2.7%。

　　(2)内分泌因素：

　　①黄体功能不良：黄体中期孕酮峰值低于9ng/ml，或子宫内膜活检与月经时间同步差2天以上即可诊断为黄体功能不良。高浓度孕酮可阻止子宫收缩，使妊娠子宫保持相对静止状态;孕酮分泌不足，可引起妊娠蜕膜反应不良，影响孕卵着床和发育，导致流产，孕期孕酮的来源有两条途径：一是由卵巢黄体产生，二是胎盘滋养细胞分泌。孕6～8周后卵巢黄体产生孕酮渐渐减少，之后由胎盘产生孕酮替代，如果两者衔接失调则易发生流产。孕酮分泌不足与流产密切相关。在习惯性流产中有23%～60%的病例存在黄体功能不全。

　　②多囊卵巢：有人发现在习惯性流产中多囊卵巢的发生率可高达58%，而且其中有56%的患者LH呈高分泌状态。现认为多囊卵巢高浓度的LH可能导致卵细胞第二次减数分裂过早完成，从而影响受精和着床过程。

　　③高催乳素血症：高水平的催乳素可直接抑制黄体颗粒细胞增生及功能。高催乳素血症的临床主要表现为闭经和泌乳，当催乳素处于正常值上限时则可表现为黄体功能不全。

　　④糖尿病：Milis等的前瞻性研究表明，糖尿病患者妊娠早期(21天内)血糖控制良好者，流产的发生率与非糖尿病组无差异。但血糖控制不良者流产发生率可高达15%～30%。另外，妊娠早期高血糖可能是造成胚胎畸形的危险因素。

　　⑤甲状腺功能：以往认为甲状腺功能减退或亢进与流产有关，但是这一观点一直存在争议。

　　3.生殖器官解剖因素

　　(1)子宫畸形：子宫畸形如单角子宫、双角子宫、双子宫、子宫纵隔等，可影响子宫血供和宫腔内环境造成流产。

　　(2)Asherman综合征：由宫腔创伤(如刮宫过深)、感染或胎盘残留等引起宫腔粘连和纤维化。宫腔镜下做子宫内膜切除或黏膜下肌瘤切除手术也可造成宫腔粘连。子宫内膜不足可影响胚胎种植，导致复发性流产。宫腔镜有助于本征的诊断。Romer等用宫腔镜对一组病例进行检查，发现不全流产和过期流产后的病例宫腔粘连的发生率约为20%，复发性流产病例高达50%。

　　(3)宫颈功能不全：宫颈功能不全是导致中、晚期流产的主要原因。宫颈功能不全在解剖上表现为宫颈管过短或宫颈内口松弛。由于存在解剖上的缺陷,随着妊娠的进程子宫增大，宫腔压力升高，多数患者在中、晚期妊娠出现无痛性的宫颈管消退、宫口扩张、羊膜囊突出、胎膜破裂，最终发生流产。宫颈功能不全主要由于宫颈局部创伤(分娩、手术助产、剖宫、宫颈锥形切除、Manchester手术等)引起，先天性宫颈发育异常较少见;另外，胚胎时期接触己烯雌酚也可引起宫颈发育异常。

　　(4)其他：子宫肿瘤可影响子宫内环境，导致流产。

　　4.生殖道感染 有一些生殖道慢性感染被认为是早期流产的原因之一。能引起反复流产的病原体往往是持续存在于生殖道而母体很少产生症状，而且此病原体能直接或间接导致胚胎死亡。生殖道逆行感染一般发生在妊娠12周以前，过此时期，胎盘与蜕膜融合，构成机械屏障，而且随着妊娠进程，羊水抗感染力也逐步增强，感染的机会减少。

　　(1)细菌感染：布鲁菌属(Brucella)和弧菌属(campylobacter)感染可导致动物(牛、猪、羊等)流产，但在人类还不肯定。有人认为李司忒菌(Listeria monocytogens)与相关性流产有一定的关系，但缺乏确切的证据。

　　(2)沙眼衣原体(chlamydia trachomatis)：文献报道，妊娠期沙眼衣原体感染率为3%～30%，但是否直接导致流产尚无定论。

　　(3)支原体：流产患者宫颈及流产物中支原体的阳性率均较高，血清学上也支持人支原体(mycoplasma hominis)和解脲支原体(ureaplasma urealyticlum)与流产有关。

　　(4)弓形虫(toxoplasma)：弓形虫感染引起的流产是散发的，与习惯性流产的关系尚未完全证明。

　　(5)病毒感染：巨细胞病毒(cytomegalovirus)经胎盘可累及胎儿，引起心血管系统和神经系统畸形，致死或流产。妊娠前半期单纯疱疹(herpes simplex)感染流产发生率可高达70%，即使不发生流产，也易累及胎儿、新生儿。妊娠初期风疹病毒(rubella virus)感染者流产的发生率较高。人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染与流产密切相关，Temmerman等报道，HIV-1抗体阳性是流产的独立相关因素。

　　5.免疫因素 免疫因素引起的流产特别是复发性流产、习惯性流产可分为2种，即自身免疫型和同种免疫型。自身免疫型通常可从患者体内检出各种自身抗体，主要是抗磷脂抗体。同种免疫型患者经病因筛查，排除常见的病因，故又称不明原因性习惯性流产;此类主要与妊娠期生理防护性免疫反应不良，免疫抑制因子或封闭因子不足有关，最终胚胎遭受免疫损伤，导致流产。

　　(1)自身免疫型：自身免疫型习惯性流产主要与患者体内抗磷脂抗体(antiphospholipide antibody)有关，部分患者同时可伴有血小板减少症和血栓栓塞现象，这类病人可称为早期抗磷脂抗体综合征(antiphospholipide antibody syndrome)。另外，自身免疫型习惯性流产还与其他自身抗体有关。

　　抗磷脂抗体的成分：抗磷脂抗体是一种自身免疫性抗体，其中包括狼疮抗凝因子(LAC)、抗心磷脂抗体(ACL)、抗磷脂酰丝氨酸抗体(APSA)、抗磷脂酰肌醇抗体(APIA)、抗磷脂乙醇胺抗体(APEA)及抗磷脂酸抗体(APAA)等。在多种自身免疫病中可以同时检出几种抗体;其中以抗心磷脂抗体和狼疮抗凝因子最具代表性和临床意义。抗心磷脂抗体有3种类型：IgG，IgA，IgM;其中以IgG最具临床意义。

　　(2)同种免疫型：现代生殖免疫学认为，妊娠是成功的半同种移植过程，孕妇由于自身免疫系统产生一系列的适应性变化，从而对宫内胚胎移植物表现出免疫耐受，而不发生排斥反应，使妊娠得以继续。

　　易感基因或单体：近年来，有学者认为习惯性流产患者可能存在易感基因或单体。根据遗传学理论推断，人类基因组中存在临床的易感基因或单体;而且，这种易感基因或单体可能存在于HLA复合体内或与其紧密连锁的其他基因，含有流产易感基因或单体的母体对胚胎抗原呈低反应状态，不能刺激母体免疫系统产生封闭因子。各国学者报道的易感基因或单体存在的位点或部位有所差异，这可能与HLA的种族特异性有关。

　　(3)子宫局部免疫：目前研究表明，正常妊娠时子宫蜕膜局部出现明显的适应性反应，NK细胞亚群发生表型转换，即从CD56 CD16-型(杀伤型)为主转换成CD56 CD16 型(分泌型)为主，分泌型NK细胞可以分泌一些细胞因子，如TGF-β等，这些细胞因子对子宫局部的免疫调节，起着免疫营养或免疫抑制作用。我们研究发现，习惯性流产患者子宫局部生理性免疫反应不足，NK细胞仍然以杀伤型为主，这可能直接与该病发病有关。

　　6.其他

　　(1)慢性消耗性疾病：结核和恶性肿瘤常导致早期流产，并威胁孕妇的生命。高热可导致子宫收缩;贫血和心脏病可引起胎儿胎盘单位缺氧;慢性肾炎、高血压可使胎盘发生梗死。

　　(2)营养不良：严重营养不良直接可导致流产。现在更强调各种营养素的平衡，如维生素E缺乏也可造成流产。

　　(3)精神、心理因素：焦虑、紧张、恐吓等严重精神刺激均可导致流产。近来还发现，噪声和振动对人类生殖也有一定的影响。

　　(4)吸烟、饮酒：近年来育龄妇女吸烟、饮酒，甚至吸毒的人数有所增加;这些因素都是流产的高危因素。孕期过多饮用咖啡也增加流产的危险性。尚无确切的依据证明使用避孕药物与流产有关，然而，有报道宫内节育器避孕失败者，感染性流产发生率有所升高。

　　(5)环境毒性物质：

　　①汞：汞可以以金属汞、无机汞和有机汞化合物的形式存在。汞的致畸作用在动物实验中已经得到证实，畸形表现为发育不良及眼睛缺陷，此外还可以表现为唇腭裂、肋骨融合和颌面畸形。对职业接触汞的人群调查发现，其自然流产、死产和先天性缺陷的发生率较对照组高1倍。汞致畸和导致流产的机制可能与损伤遗传物质有关，汞可与核蛋白结合引起染色体改变，还可以使细胞内的自由基增多导致DNA分子损伤，亦可引起细胞纺锤体的损害而影响细胞的正常分裂。

　　②镉：镉对子代的发育有明显的不利影响。妊娠期动物接触镉，可引起胚胎吸收、死亡和各种畸形，畸形发生率最高的部位为颅脑、四肢和骨骼。镉对胚胎的毒性作用机制与镉抑制细胞生长和分裂有关，主要是抑制DNA和蛋白质的合成，它可以阻断胸腺嘧啶核苷掺入。DNA中，减少DNA的合成，可能是抑制了胸腺嘧啶核苷激活酶活性的结果。

　　③铅：铅可通过胎盘影响胎儿。大量动物实验表明，铅可使实验动物的胎仔发生畸形，主要为神经系统缺陷。铅对人类的致畸作用也很明显，孕妇接触过量的铅，可引起胎儿流产和死亡，亦可导致子代出生缺陷发生率的升高。铅的致畸机制可能与以下作用有关：对生殖细胞DNA和染色体的损伤作用;损伤细胞的纺锤体，影响细胞的有丝分裂;进入线粒体影响三羧酸循环;铅引起子宫肌肉的兴奋，导致流产。

　　④砷：动物实验表明，缺砷可影响动物的生长及生殖，高浓度的砷有致畸作用，畸胎的种类有中枢神经缺陷、眼睛缺陷、唇腭裂椎体融合等。无机砷化物可使母乳含砷量增高，亦可通过胎盘引起胎儿畸形及流产。其致畸及引起流产的机制是干扰了脏层卵黄囊的发育。

　　⑤氯丁二烯：致胚胎死亡。

　　⑥乙烯基氯：导致流产与畸形发生率增加。

　　⑦滴滴涕(dichloro-diphenyl-trichloro-ethane，DDT)：均可使自然流产与低体重儿的发生率增加。

　　流产的病因归纳如图1。

　　(二)发病机制

　　在正常情况下，各种带负电荷的磷脂位于细胞膜脂质双层的内层，不被免疫系统识别;一旦暴露于机体免疫系统，即可产生各种抗磷脂抗体。抗磷脂抗体不仅是一种强烈的凝血活性物质，激活血小板和促进凝血，导致血小板聚集，血栓形成;同时可直接造成血管内皮细胞损伤，加剧血栓形成，使胎盘循环发生局部血栓栓塞，胎盘梗死，胎死宫内，导致流产。近来的研究还发现，抗磷脂抗体可能直接与滋养细胞结合，从而抑制滋养细胞功能，影响胎盘着床过程。

　　目前已知在这一免疫调节过程中，滋养细胞HLA-G抗原表达可能起着十分重要的作用。另外，在正常妊娠的母体血清中，存在一种或几种能够抑制免疫识别和免疫反应的封闭因子(blocking factors)，也称封闭抗体(blocking antibody)，以及免疫抑制因子，而习惯性流产患者体内则缺乏这些因子，因此，使得胚胎遭受母体的免疫打击而排斥。

　　1.封闭因子 封闭因子是一组IgG型抗配偶淋巴细胞毒抗体。一般认为，封闭因子既可直接作用于母体淋巴细胞，又可与滋养细胞表面特异性抗原结合，从而阻断母儿之间的免疫识别和免疫反应，封闭母体淋巴细胞对滋养细胞的细胞毒作用。还有认为封闭因子可能是一种抗独特型抗体，直接针对T淋巴细胞或B淋巴细胞表面特异性抗原受体(BCR/TCR)，从而防止母体淋巴细胞与胚胎靶细胞起反应。在体外，封闭因子可以抑制混合淋巴细胞反应(MLR)。

　　2.HLA抗原 几十年来，同种免疫型习惯性流产与HLA抗原相容性的关系一直存有争议。近年来的观察发现，HLA-G抗原在习惯性流产的发病中可能具有重要作用。另外，在习惯性流产的易感基因或单体上的研究上也取得了一定的进展。

　　HLA-G：早在20世纪70年代，就有学者提出习惯性流产可能与夫妇HLA抗原的相容性有关。认为，在正常妊娠过程中夫妇或母儿间HLA抗原是不相容的，胚胎所带的父源性HLA抗原可以刺激母体免疫系统，产生封闭因子。对HLA抗原相容性的研究主要涉及HLA-Ⅰ类抗原分子的A、B位点以及HLA-Ⅱ类抗原分子的DR、DQ位点。然而，经过20余年的研究，目前尚难定论HLA抗原相容和习惯性流产的确切关系。近年来，随着分子生物学检测水平的提高，人们更多地发现，习惯性流产患者夫妇或母儿间不一定存在HLA相容性增大的现象。但是，发现HLA-G抗原的表达可能参与习惯性流产的发病。

　　一般认为滋养细胞本身并不表达经典的HLA-Ⅰ类抗原分子。近年来，多数学者已证明滋养细胞可以表达一类非经典的HLA-Ⅰ抗原，该抗原能与W6/32和β2m抗体特异性结合，其分子量较低。这种HLA-Ⅰ类抗原现已命名为HLA-G抗原。实验观察到滋养细胞表达HLA-G的水平是随着妊娠的进程而逐渐下降的，说明HLA-G基因的表达是受胚外组织调控的。目前认为，滋养细胞表达HLA-G抗原的主要作用是调节子宫胎盘局部的免疫反应。HLA-G能够引起抑制性免疫反应，这种反应对胎儿具有保护性作用，能够抑制母体免疫系统对胎儿胎盘的攻击。虽然已有学者提出，习惯性流产可能与滋养细胞HLA-G表达异常有关;但是，其确切机制尚不清楚，有待进一步研究。