胱氨酸结石病理生理特点

国际胱氨酸尿协会（ICC）提供了一份关于胱氨酸尿患者的统计信息。这类患者首次发病年龄在2-40岁，但中位数年龄在男性为12岁，女性为15岁。在3岁之前，男性更有可能发病。相应地，男性每年平均为0.42次出现结石事件，女性为0.21次。ICC数据里，224位患者中有10位没有发展为结石病，但只有2位年龄超过40岁。ICC发现，如果不考虑表型和基因型，这些患者的临床症状是相似的。但在带有一样突变的同胞中存在性别差异。这种差异可能是由于其它结石风险因素造成的，环境和基因都可以影响发病风险。

近年来，分子生物学的迅速发展，使人们对胱氨酸结石的病理生理和遗传基因等方面有了更深入的认识。胱氨酸结石成因主要是胱氨酸尿症。胱氨酸结石是由先天性胱氨酸尿所致，属常染色体隐性遗传。胱氨酸尿症是由于近端肾小管腔刷状缘对胱氨酸和二碱基氨基酸(鸟氨酸、精氨酸、赖氨酸)重吸收机制障碍引起的遗传性疾病。肾小管上皮的II型膜糖蛋白rBAT和b0,+膜转运体的协同作用负责胱氨酸的重吸收。SLC3A1基因和SLC7A9基因分别控制两种蛋白的表达，而这两种基因的变异则可引起胱氨酸重吸收障碍，从而导致胱氨酸尿症。

正常情况下，98%-99%的这些氨基酸在近端肾小管时被重吸收，但是经典胱氨酸尿症患者的重吸收障碍，些氨基酸负荷使这些氨基酸浓度逐渐升高，使远端肾单位处于酸性环境。当浓度超过酸性pH条件下的溶解阈时，胱氨酸(不包括其他二碱基氨基酸)开始析出，形成特征性的六角形胱氨酸结晶。结晶体可以常规地在这些病人的浓缩尿样里通过显微镜发现，而且通过B超经常在膀胱内发现无定形晶体。长期如此，这些在肾集合系统或尿路里的微晶体可以聚集为固态结石，但是决定这些事件的基因和环境因素仍未完全清楚。患者肠道和肾近端小管对这些氨基酸重吸收降低。肾重吸收缺陷发生在肾近端小管细胞顶质膜表面。这导致这些氨基酸排泄增加，并且促进尿液胱氨酸过饱和与结晶形成。

胱氨酸结石是Wollaston于1810年在膀胱内首次发现的，它称这种来自膀胱的结石为“膀胱氧化物”（希腊语kystis）。Berzelius意识到这种复合物并非氧化物，但是他仍认为这种结石最初源于膀胱，所以他称之为胱酸。Friedman于1902年首次描述了它的化学结构。1908年，Garrod指出胱氨酸尿症是含硫氨基酸代谢异常的先天疾病。这种错误的观点一直持续到20世纪中期。后来的Dent和Rose的研究显示胱氨酸尿症患者的尿二碱基氨基酸排泄量异常升高而血中含量正常。

Harris等人描述了胱氨酸尿症的基因学基础，包括指出它是常染色体隐性遗传病。Crawhall等人于1963年首次应用青霉胺治疗胱氨酸尿症。后来随着分子生物学的进步，发现了位于染色体2p上的转运分子rBAT，这使我们对胱氨酸尿症的发病机制有了进一步的认识。1994年首次报道负责编码rBAT蛋白的SLC3AI基因变异与I型胱氨酸尿症有关，由此开始了包括I型和非I型胱氨酸尿症的基因多重性变异的发现。