精神分裂症

(一)治疗
精神分裂症的治疗中，抗精神病药物起着重要作用。支持性心理治疗，改善病人的社会生活环境以及为提高病人社会适应能力的康复措施，亦十分重要。一般在急性阶段，以药物治疗为主。慢性阶段，心理社会康复措施对预防复发和提高病人社会适应能力有十分重要的作用。
1.抗精神病药物治疗 抗精神病药物，又称神经阻滞剂，能有效地控制精神分裂症的精神症状，40多年来广泛应用于临床，明显提高了精神症状的缓解率和精神病患者的出院率。有作者统计近100项(AF Lehman，1998)双盲对照，发现抗精神病药物能对50%～80%左右精神分裂症阳性症状有明显疗效，而对照安慰剂仅5%～45%左右。
最常用的抗精神病药物，最早在20世纪50年代发现的有以氯丙嗪为代表的吩噻嗪类(Phenothiazine)药物;继之出现以氟哌啶醇为代表的丁酰苯类(Butyrophenone)，以及以氯普噻吨(泰尔登)为代表的硫杂蒽类(Thioxanthene)药物。按临床作用特点，可分为低效价和高效价两类。前者以氯丙嗪为代表，以镇静作用强、抗兴奋和抗幻觉妄想作用明显、锥体外系副作用较轻、但对心血管和肝功能影响较明显为特点，治疗剂量较大。第二类以氟哌啶醇、三氟拉嗪为代表。此类药物的抗幻觉、妄想作用较突出，锥体外系副作用较严重，无镇静、抗兴奋作用，对内脏功能的副作用较轻。此外又发现苯甲酰胺类(Benzamide)的舒必利(sulpiride)亦是有效的抗精神病药物。
非典型抗精神病药物氯氮平有明显镇静和抗精神病症状的作用，而锥体外系副作用甚轻。其主要副作用是可出现粒细胞减少甚至缺乏的副作用。一度在国际上停止使用，但以后发现氯氮平对难治性精神分裂症的疗效优于前几类抗精神病药物而又开始在临床应用。但需要长期监测白细胞总数及分类，尤其在治疗早期。此外，氯氮平的发现引起了神经生化和精神药理学界对5-HT拮抗作用在治疗效果以及神经阻滞剂耐受性方面的关注(Fleischnacker WW，1999)。
为减轻上述抗精神病药物的副作用，出现了第二代抗精神病药物，如既作用于DA受体，又作用于5-HT受体的利培酮(Risperidone)以及与氯氮平化学结构类似，但没有白细胞缺乏副作用的药物奥氮平(Olanzapine)，以及其他如佐替平(Zotepine)和奎硫平(Quetiapine)等。
药物的选择，应考虑到临床症状特点以及病人的躯体状况特点。
(1)急性期系统药物治疗：首次发病或缓解后复发的病人，抗精神病药物治疗力求系统和充分，以求得到较深的临床缓解。一般疗程为8～10周。常用抗精神病药物的剂量如下：
①氯丙嗪：治疗剂量一般为300～400mg/d。60岁以上老年人的治疗剂量，一般为成人的1/2或1/3。
②奋乃静：除镇静作用不如氯丙嗪外，其他同氯丙嗪。对心血管系统、肝脏和造血系统的副作用较氯丙嗪轻。适用于老年、躯体情况较差的患者。成人治疗量40～60mg/d。
③三氟拉嗪：药物不仅无镇静作用，相反有兴奋、激活作用。有明显抗幻觉妄想作用。对行为退缩、情感淡漠等症状有一定疗效。适用于精神分裂症偏执型和慢性精神分裂症。成人剂量20～30mg/d。
④氟哌啶醇：是丁酰苯类药物。本药能较迅速地控制精神运动性兴奋，有抗幻觉妄想作用，对慢性症状亦有一定疗效。锥体外系副作用较明显。成人治疗剂量12～20mg/d。
⑤氟哌噻吨(三氟噻吨，复康素)：本药对阴性症状效果较好。剂量10～20mg/d。日量在20mg以上时，易出现锥体外系副作用。对造血系统、肝、肾无毒性作用。起效较快，2周内见效。
⑥珠氯噻吨(氯噻吨，高抗素)：本药对妄想、幻觉以及兴奋、冲动等行为障碍效果较好。每片10mg，治疗剂量40～80mg/d。起效较快，1周可出现疗效。
⑦氯氮平：因其有明显抗精神病作用，而锥体外系副作用甚轻，而开始应用于临床。其主要缺点是可出现粒细胞减少甚至缺乏的副作用，出现率约1%左右。需要定期检测，治疗开始2个月需每周1次，3个月后需每2周1次。一旦出现粒细胞减少，应立即停药。国内外双盲研究资料显示，氯氮平对急性精神分裂症症状疗效与氯丙嗪等相等同，但对难治性精神分裂症疗效优于氯丙嗪(Meltzer HY，1995)。国外对难治性精神分裂症6周双盲、多中心协作资料(Kane，1988)，发现氯氮平600mg/d的疗效优于氯丙嗪1200mg/d，前者20%有效，后者为4%。常用治疗剂量300～400mg/d。
⑧舒必利(Sulpiride)：临床总疗效与氯丙嗪相接近，对控制幻觉、妄想、思维逻辑障碍有效外，对改善病人情绪、与周围人接触亦有治疗作用。治疗平均剂量600～800mg/d。
20世纪90年代以来，出现了第二代新型抗精神病药物。这类药物的药理作用不仅限于D2受体，同时作用于5-HT2受体及其他受体。其特点是锥体外系副作用等明显低于第一代。
⑨利培酮(维思通)：是5-HT2/D2受体平衡拮抗剂。其主要优点是锥体外系副作用较轻，除对妄想等阳性症状有效外，亦能改善阴性症状。国内多中心研究发现，利培酮治疗精神分裂症对阳性症状及阴性症状均有效，患者对该药的耐受性及依从性也较好(顾牛范，1998)。成人治疗剂量为3～4mg/d，个别可达6mg/d。
⑩奥氮平(奥兰扎平)：作用于D4、D3、D2受体及5-HT2、α2受体。较氯氮平的优点是无粒细胞缺乏的严重副作用，无锥体外系副作用。国内临床研究发现，奥氮平对阳性、阴性症状以及一般精神病态均有良好疗效，锥体外系不良反应少(舒良，1999)。成人治疗剂量为5～20mg/d。
长效针剂：适用于有明显精神症状而拒绝服药或有藏药企图的病人，以及处于巩固疗效、预防复发维持治疗阶段的病人。
治疗剂量：属于吩噻嗪类药物的有癸氟奋乃静(氟奋乃静癸酸酯)12.5～25～50mg，每2～3周肌内注射一次;棕榈酸哌泊塞嗪(哌泊噻嗪棕榈酸酯)，50～100mg，每3～4周肌注1次;属于丁酰苯类的有癸氟哌啶醇(安度利可长效针剂)50～100mg肌注，每2～4周1次;五氟利多30～40mg口服，每周1次。少数病人可用至每周120mg。
此外，硫杂蒽类的长效针剂： 癸氟哌噻吨(三氟噻吨癸酸酯，氟哌噻吨癸酸酯)每2周肌注20～40mg，对改善慢性症状有效，且疗效较快。癸酸珠氯噻醇 (癸酸氯哌噻吨)，每2周肌注200mg，对改善阳性和阴性症状均有效。
维持治疗：癸氟奋乃静(氟癸酯)12.5～25mg，每4～6周肌注一次;棕榈酸哌泊塞嗪(哌泊噻嗪棕榈酸酯)50～100mg，每4～8周肌注1次;或癸氟哌啶醇50～100mg，每月肌注1次;或口服五氟利多10～20mg，每周1次。
药物的剂量因人而异。一般从小剂量开始，逐渐加量，速度因个体对药物的耐受情况和对药物的敏感性而异。一般于10天至2周内加至治疗剂量，一般在治疗量4～6周内可控制急性精神分裂症症状。
对有明显自伤、伤人、兴奋躁动病人，宜迅速控制兴奋，防止病人发生意外。人工冬眠常温治疗(氯丙嗪和异丙嗪各50mg肌注， 2次/d)或快速氟哌啶醇肌注治疗(3～4次/d，每次5～10mg)，与口服常规给药相比，有疗效短、显效快、安全的优点。约50%病人在两周内明显改善精神症状。氯丙嗪可引起低血压副作用，老年血压高者慎用。
(2)继续治疗和维持治疗：
①继续治疗：在急性期精神症状业已得到控制后，宜继续用抗精神病药物治疗剂量持续1个月左右，以期使病情获得进一步缓解。然后逐渐减量进行维持治疗。
②维持治疗：旨在减少复发或症状波动而再住院。现有的双盲研究资料表明药物维持治疗对预防本病的复发十分重要。Kane总结了21篇1970～1986年发表的双盲和安慰剂对照的有关研究，证明采用抗精神病药物的维持治疗对减少复发或再住院十分有价值。最近有一大宗临床观察，在急性症状控制后的第1年，如服用抗精神病药物，复发率20%～25%，服安慰剂者为55%。另有作者(Hegarty等)报道维持治疗3年观察，发现抗精神病药物维持治疗组在预防复发上较安慰剂组高2～3倍。长效制剂的疗效和口服制剂无差异。间断治疗一出现症状就加药的效果，不如连续药物治疗。
维持治疗的时间一般在症状缓解后不少于2年。如病人系复发，维持治疗的时间要求更长一些。这一阶段的抗精神病药物逐渐减量，以减至最小剂量而能维持良好的恢复状态为标准。一般在3～6个月后逐渐减至治疗量的1/2，如病情稳定，可继续减量，减至治疗量的1/4或1/5。如病人为第2次发作，药物维持的时间更长一些。即使用较低剂量维持，定期复查，随时调整剂量，可避免复发。
(3)剂量、疗效和副作用：抗精神病药物治疗中注意药物副作用。对儿童、老年人和躯体疾病及脑损害者治疗剂量要偏低。
当前倾向抗精神病药物剂量不宜偏大。国内抗精神病药物临床疗效、剂量与血药浓度测定研究(舒良等)发现高剂量氟哌啶醇0.4mg/(kg·d)和低剂量0.15mg/(kg·d)临床疗效相同，但前者副作用大于后者。最近国外PET的研究资料(表9)表明抗精神病药物的低剂量(如氟哌啶醇5mg)基底神经节D2受体80%被阻滞。
这种低剂量已能在大部分病人身上产生抗精神病的作用。剂量加大可能增加镇静作用，但这同时副作用相应增加，特别是锥体外系副作用及其有关处理较费事的迟发性多动症。故国外有作者建议为进一步控制兴奋，可合并短期苯二氮卓类等药物控制兴奋。
从上表可以看出，200mg氯丙嗪，300mg硫利达嗪(甲硫达嗪)，4mg氟哌啶醇，800mg舒必利可使基底神经节DA受体的75%～80%受体阻滞。
(4)合并治疗：原则上应尽可能使用一种抗精神病药物。有必要时，可将低效价和高效价神经阻滞剂合并使用，但宜以一种为主。抑郁症状在精神分裂症病人可见，可能来自疾病本身，或是心理反应。有报道奥氮平(Olanzapine)能减轻抑郁症症状。比较奥氮平(Olanzapine)(5～20mg/d)和氟哌啶醇(5～20mg/d)对精神分裂症症状和抑郁现象的疗效，发现前者对抑郁症状的疗效明显高于后者，除部分系由于阳性、阴性症状的改善，锥体外系反应消失外，部分是由于对情绪改善的直接作用(Tollefson GD，1998)。当抑郁症状严重时，可合并抗抑郁药物治疗。
中药银杏叶提取物Ginkgo-biloba制剂(商品名舒血宁，每片40mg，含Ginkgo-biloba 9.6mg)，系抗氧化剂，对脑功能有改善记忆、延缓衰老的作用。北京医科大学经临床多中心对照研究验证，发现合并原有抗精神病药物，治疗6～8周后能改善慢性精神分裂症症状。剂量银杏叶提取物80～120mg，3次/d，疗程8～12周(罗和春，1997)。其作用机制有待研究。
长期使用大剂量神经阻滞剂，易出现迟发性运动障碍，目前尚缺乏有效治疗方法，应尽量避免其发生。故应：
①尽可能用最低有效剂量，保持最佳效应;
②避免用超大剂量;
③尽可能少用抗胆碱能药物;
④早期识别主要副作用，及时调整药物种类或剂量;
⑤北京医科大学精神卫生研究所的双盲研究临床验证口服异丙嗪(非那根)25～50mg，3次/d，或肌注异丙嗪50mg，2次/d，数周可明显减轻迟发性运动障碍症状(杨旭东，1999;杨甫德，1998)。抗锥体外系副作用的药物，如苯海索，宜在副作用出现后才合并使用。
2.当前抗精神病药的新进展
(1)概述：自从20世纪50年代氯丙嗪问世以来，各国先后研制了多种抗精神病药，为数成百上千，形成了好几种类别和系列。但是，这些药物对精神分裂症的疗效，实际上都没有超过氯丙嗪的水平，这种状况直到出现了氯氮平以后才有所改观。我国早在1970年就已经开始在临床上广泛应用氯氮平。从30年的应用经验看来，可以认为此药疗效既好，锥体外系不良反应又少，而且它导致粒细胞缺乏的可能，实际上可以预防。对于这一成功经验，虽然我国医生自己没有清楚地意识到它的重要性，但却着实震惊了各国精神科医生和制药业。为此，Sandoz药厂特地资助Kane进行研究，把268例曾经应用多种抗精神病药治疗而未见疗效的难治性精神分裂症患者，随机分成两组，一组用氯丙嗪，另一组用氯氮平治疗。结果发现，氯丙嗪组只有4%好转，而氯氮平组却有37%见效，两者相差悬殊。从此，美国FDA才给氯氮平的临床应用“开禁”，但还是心有余悸，规定在使用时必须留有余地，要求每周验血以防粒细胞缺乏的发生。正如我国临床医生的经验一样，各国医生对氯氮平的疗效赞叹不已，但是对于那么多的限制和次数繁多的验血，也实在感到不便。
与此同时，氯氮平的出现又澄清了另一个问题：锥体外系反应与抗精神病药的疗效并没有直接关系，也就是说，锥体外系反应并不是治疗所必需;氯氮平几乎没有锥体外系不良反应，而疗效却很好。另外，氯丙嗪等药，尤其是舒必利，由于较多地持久地阻断了多巴胺受体，从而大大增加催乳素水平，影响了正常的内分泌功能，导致性功能和月经的异常。氯氮平则不同，它与多巴胺受体结合不多，也不持久，在这方面的不良反应就明显减少。
(2)新一代抗精神病药：各国医药界纷纷研究氯氮平之所以疗效较好、而锥体外系不良反应却较少的原因，一般认为有以下几种可能，或许可以作为研制新抗精神病药的依据。
①氯氮平既能阻断多巴胺D2受体，又能阻断5-HT2受体：从这种理论看来，似乎作为理想的抗精神病药，其阻断5-HT2受体的作用应该越大越好，与5HT2/D2结合的比例应越高越好(即抑制常数的比例应该越小越好)。
所示都是与受体结合的抑制常数，数值越小，说明它与受体的亲和力越大。氯氮平与D2的结合，只是氟哌啶醇的1/125，利培酮为氟哌啶醇的1/3，奥氮平则是1/11。由此可以看出利培酮的锥体外系不良反应仍较多的原因所在。在表10中，还可以看出氯氮平和奥氮平的抗胆碱能不良反应及嗜睡作用较大，就因为它们与M及H1的结合，远远高于氟哌啶醇等药，也高于利培酮。
②氯氮平较少结合多巴胺D2受体，较多结合多巴胺D4受体：如果这是氯氮平疗效较好的关键所在，那么作为理想的新抗精神病药，其与D4受体的结合应该越多越好，D4/D2结合的比例应越大越好(即抑制常数Ki的比例越小越好)。从表12可以看到各种抗精神病药的D4/D2抑制常数的比例，除了已被禁用的普拉平外，以氯氮平和奥氮平的数值最小，似乎可以说明问题。但是有人研制合成了专门与D4结合的药物，却对精神分裂症根本没有治疗效用。因此看来D4并不一定是关键所在。
③氯氮平的特点可能在于它能结合其他受体(如NMDA)：若确是如此，寻找理想抗精神病药就得另辟蹊径。最近有人在研究谷氨酸与精神分裂症的关系，就是基于这一可能。
④氯氮平虽然结合D2，或许其亚型和效应并不相同：舒必利似乎就是如此，但其疗效却不尽如人意。舒必利的几个同类药物都因为不良反应等问题，最终未能进入临床。看来这条途径并不一定能够如意。
在以上这些说法中，最为流行的是第1种。不少制药集团就从这个理论出发，研制了多种新的抗精神病药，例如奥氮平、利培酮、奎硫平、舍吲哚和齐拉西酮等(注：舍吲哚因致QT延长，已遭FDA禁用)。为了有别于氯丙嗪之类的经典抗精神病药，往往把氯氮平和这些新药一起统称为“非典型抗精神病药”。归纳起来，其特点有3个：
A.很少或没有锥体外系不良反应，很少或没有迟发性运动障碍。
B.对精神分裂症的阴性、阳性和认知症状的疗效都比较好。
C.不增加或很少增加催乳素。
自20世纪90年代以来，非典型抗精神病药已自成一族，由于它们的不良反应较少，疗效较好，因此比较受患者欢迎。其用量已占总用药量的相当大部分，在有些地方已超过一半以上。
(3)理想抗精神病药：作为一种理想的抗精神病药，应该有以下条件。
①安全：首先应该是安全，对于心、肝、肾等脏器没有毒性。
②不良反应少：各种不良反应都应该比较少，最好没有或很少有锥体外系不良反应;特别应该没有不可逆的不良反应，如迟发性运动障碍。
③疗效好：不论对于阳性、阴性，还是认知症状，都应该有效。
④可以长期维持服药以预防复发：药物适合长期应用，并能通过维持服药来有效地预防精神病的复发。
⑤服法简单、方便：最好能够一步到位，一下子就达到治疗剂量，不必逐步调整。如果能有长效作用，就更理想。
⑥价廉物美：因为精神分裂症需要终身服药，药价是一个很实在的问题，不能简单地把疗效较好、生活质量较高、能够及早恢复工作等作为借口，套用所谓宏观的卫生经济学计算方法来掩盖药价昂贵的事实。
(4)抗精神病药物的疗效：抗精神病药如能奏效，原有的精神分裂症症状理应完全消失，而且患者应当恢复自知力，这才称为“痊愈”。经典的抗精神病药虽然相当有效，但毕竟仍有30%～40%的病例在用药后未见显效(症状评分减少一半以上)，而且即使有效，其中60%仍有较多残留症状。
著名的国际精神分裂症研究(IPSS)在9个国家和地区进行了细致的调查，发现精神分裂症最多见的症状是“缺乏自知力”，97%病例都有这种表现。至于在治疗之后能否恢复自知力，似乎最有关系的因素可能是病程长短和症状缓解是否充分，与抗精神病药的种类也有一定关系。除此之外，精神分裂症的症状主要表现在以下4个方面：阳性症状、阴性症状、情感症状和认知缺陷。
①对阳性症状的疗效：阳性症状主要包括妄想、幻觉、怪异行为以及阳性思维形式障碍。前三者也就是所谓的“精神病性症状”，后者是指除了思维中断之外的思维形式障碍。已如前述，即使对于阳性症状，经典抗精神病药的效果也不够理想。目前看来，还是氯氮平的疗效最好，明显优于氯丙嗪、奋乃静或氟哌啶醇。但是是否所有新的抗精神病药都是如此，目前还不敢定论。至于它们的疗效是否优于氯氮平，更有待临床验证。
②对阴性症状的疗效：阴性症状包括：
A.情感淡漠，也就是在情感的体验和表达上都有所缺陷。
B.思维贫乏，以致言语的质和量都减少。
C.对环境和事物的兴趣减退。
D.社交缺陷，往往趋于孤独。
E.注意力难以集中。
虽然眼下时行用量表来对阴性症状笼统地进行评定的方法，但实际上问题并非如此简单。应该说，阴性症状还有原发与继发之分。原发性阴性症状是精神分裂症的病因本身所造成，也可称为“缺陷综合征”(defective syndrome)。继发性阴性症状则可能出于以下几种原因：其一，阳性症状(如幻觉妄想)有可能引起类似阴性症状的继发性表现。例如患者幻听丰富，就会对外界环境无动于衷，给人以情感淡漠的印象。随着幻听的减轻，这种“阴性症状”也就会有所好转。因此可以说，随便哪一种抗精神病药恐怕都会有这种功效。其二，精神分裂症的情感症状(例如抑郁)也有可能在量表上被误评为情感淡漠。其三，抗精神病药的锥体外系不良反应(例如面无表情、运动不能等)更有可能被评为“阴性症状”。因此，在应用锥体外系不良反应较重的抗精神病药时，往往会出现“越是治疗，‘阴性症状’越重”的现象。最后，还有一部分阴性症状实际上是环境单调所造成。有些患者在离开医院进入社区生活后，阴性症状竟然明显好转，就是这个道理。总的说来，精神分裂症初发病例，只有10%显示原发性阴性症状。如果没有得到较好的治疗，原发性阴性症状还会明显增多。据统计，30%～60%的慢性病例都有不同程度的原发性阴性症状。现有的抗精神病药对原发性阴性症状能否奏效，还是一个值得研究探讨的问题。如今，有些报道认为氯氮平或一些新的抗精神病药都有治疗阴性症状的功效，实际上很可能只是它们能够消除阳性症状，从而使原来阳性症状所引起的类似阴性症状那样的继发性表现有所好转;而且它们较少引起锥体外系不良反应，所以“阴性症状”评分较少，而不一定是真正地对原发性阴性症状有效。
由此看来，对于这种宣传介绍，必须予以慎重剖析和反复验证，不宜贸然轻信。
③对情感症状的疗效：大约30%精神分裂症病例伴有抑郁或消极意图(甚至自杀行为);有的与阳性症状相伴发生，有的出现于阳性症状缓解之后，后者往往称为“精神病后抑郁”。据统计，至少10%精神分裂症患者有自杀意图或行为，当然也可能是由于幻听等阳性症状，其原因不一定是抑郁。
对于精神分裂症所伴抑郁，有必要进行仔细分析。如果它是精神分裂症本身症状的一个部分，患者对于这种抑郁症状必然没有自知力，也不要求予以治疗纠正;对于这种抑郁，抗精神病药应该可以奏效。相反，如果患者对于自己的抑郁情绪具有自知，而且迫切要求治疗，那么，这种抑郁很可能是药物或心理反应所引起;可以采用的措施应该是：更换药物品种，并用抗抑郁药，或者干脆予以电休克治疗。
值得一提的是：有些医生遇到没有自知力的抑郁患者，感到难以诊断。如果说是抑郁症，患者没有自知力，觉得不够典型;如果说是精神分裂症，又缺乏标准典型的症状。于是往往就给予所谓“不标准的抗抑郁药”舒必利来进行治疗。结果情况有所好转，就此流传出“舒必利可以治疗抑郁症”的说法。实际上，舒必利所治疗的是“伴有抑郁的精神分裂症”。就这样，有的病例在服用舒必利半年或1年后，按抑郁症的治疗常规予以停药，结果病情便急剧恶化，出现典型的幻觉妄想;这一点恳请临床医生注意和重视。
如今尚有传说，某种新抗精神病药可以治疗抑郁。实际上不少病例就在应用这些药物以后、精神分裂症症状得到明显好转的同时，出现了精神病后抑郁。如果这些药物真能治疗抑郁，那就不应该出现这种现象。因此，对于这种说法必须慎重对待，必须分清此“抑郁”是精神分裂症症状表现的一个成分，还是真正的抑郁症。对于后者，恐怕还是应用抗抑郁药治疗为妥。
④对认知缺陷的疗效：认知功能是指从环境、过去经历和其他方面获得感知信息，并进行组织和加工利用的过程，一般是指记忆、思维、语言和解决问题等方面的能力。以前总认为精神分裂症并不影响认知功能，因此不会殃及智能。其实不然，据张明园等调查，正常老年人的认知功能测验CASI总分为92.0，老年性痴呆为31.8，而老年精神分裂症患者为60.5，说明精神分裂症确实会影响认知，影响智能。不少研究发现，即使是年轻精神分裂症患者的智能也较差。有人怀疑这是长期住院的单调生活所致，但是因其他疾病长期住院的患者却没有这种现象。由此看来，认知缺陷是精神分裂症本身症状的一部分，尤其是慢性病例更显严重。从现有资料看来，经典抗精神病药并不能改善认知缺陷，而却有可能因为药物阻断了多种受体，反而使之加重。此外，另有文献报道抗胆碱能药(如苯海索)也会加重认知缺陷。至于氯氮平等新抗精神病药是否真正能够使之改善，还有待设计良好、不带偏见的研究予以验证和澄清。不少学者指出，对于那些由药厂资助的研究结论，应该慎之又慎，切勿轻信。
根据前述那种“既阻滞D2又涉及5-HT2才能提高疗效”的理论，应该说只有利培酮或奥氮平那样的药物，才具有可与氯氮平相媲美的疗效。但是有些药物，如五氟利多和氟哌啶醇，对于5-HT2并没有显著的阻断作用，却也有很好的效果，这又该如何解释?看来，问题并非如此简单，所谓的D2-5-HT平衡学说不见得就是真理。
此外，究竟该不该应用“靶症状”这个概念?“某种药物对某种‘靶症状’特别有效”，这种说法有无根据?从理论上看来，如果某种症状有它自己的特殊病理机制，而且又有能够针对这种病理机制的药物，那么才可以说这种症状是该药的“靶症状”。精神分裂症有它自己的病理机制，或许就在D2，或许就在5-HT2，或许同时在于两者，或许在于其他方面;但无论如何是一个统一的病理机制。正如大叶性肺炎是一种疾病，是一个整体;青霉素或头孢类抗生素是针对病因的治疗，止咳药只是辅助药物。医师绝对不会、也不应该单用止咳药来治疗大叶性肺炎。也没有哪一个内科医师相信青霉素是针对高热这个“靶症状”的药物，或者相信头孢类抗生素是针对咳嗽这个“靶症状”的药物。在内科医师眼里，青霉素或头孢类抗生素都是针对病因——肺炎链球菌的治疗药物。同样地，治疗精神分裂症，也不应该单用“专门治疗幻听”的药物(如果有的话)，正如“头痛医头，脚痛医脚”那样。如果阳性或阴性症状确实各自有其特殊的病理机制，那么或许能找到可以分别治疗阳性或阴性症状的特殊药物，把它们中间的一个作为“靶症状”。遗憾的是，目前还未能阐明阳性或阴性症状各有什么样的特殊病理机制。如果阴性症状确实是额叶功能减退，是额叶的多巴胺通路不畅，那么能够选择性地增加额叶多巴胺的药物，就将是能够针对阴性症状这个“靶症状”的特效药物。很可惜，现有的抗精神病药都具有同样或类似的药理机制。所以从理论上说，不可能存在各种不同的“靶症状”。有的药物如氯丙嗪或氯氮平，嗜睡副反应较大，所以在应用于兴奋躁动病例时，似乎效果较为明显;其实，没有嗜睡副反应的氟哌啶醇，对兴奋躁动病例同样有效。所以，不应该把兴奋躁动说成是氯氮平的“靶症状”。按照同理，也没有根据说某药所针对的靶症状是幻觉或妄想……也就因为如此，近年来已不提倡“靶症状”的说法;这些新一代抗精神病药，也不再强调各自能治疗哪种靶症状了。
基于同样理由，目前在国际上很流行的“治疗谱”的说法，也是不正确的概念。精神分裂症的阳性、阴性症状，与细菌的阳性、阴性类别，是完全不同的两种概念，不应该混为一谈，也不应该生搬硬套地借鉴过来随便应用。现在很流行的说法是：“某某药是广谱药，某某药对阳性、阴性症状都有效”，实际上与“靶症状”是同样的谬误。其实，抗精神病药与抗生素不一样。抗生素有专治革兰阳性菌的，有专治革兰阴性菌的。如能兼治两者的，称为广谱抗生素。抗精神病药并非如此，从来没有哪一种抗精神病药是专治阴性症状的，也没有哪一个抗精神病药是专治阳性症状的;一般都是阳性症状先奏效，然后阴性症状才有所好转。实际上，有经验的精神科临床医师都知道：应用抗精神病药治疗精神分裂症，第1个见效的症状是兴奋躁动，其次是幻觉，然后是妄想、思维形式障碍，再后是情感淡漠，最后才是自知力的恢复。所以说，这实际上是一个见效的“层次”问题。临床经验告诉我们，在治疗之初，各种药的效果都不相上下。但是后来，有的药(如氯丙嗪、奋乃静或氟哌啶醇)见效的层次较浅，也就是说，到了一定程度，就停滞不前，再也没有进展了。有的药能使幻觉减少，但就是无法彻底消除，更谈不上自知力的恢复。利培酮的效用与氟哌啶醇也相类似。相比之下，似乎奥氮平和氯氮平的疗效层次比较深，治疗比较彻底。
(5)抗精神病药物的安全及不良反应问题：抗精神病药往往与不少受体有亲和力，因此除了药物的治疗作用以外，还具有不少不良反应。氯丙嗪就有很多副作用，其中有的并不一定有坏处，甚至还有一些治疗意义。例如氯丙嗪的镇静催眠作用，对于急性兴奋躁动患者还是有益的;但是对于已经缓解的病例，就成了不受欢迎的不良反应了。此外，氯丙嗪对心血管、血压和肝功能，都有不良影响，也曾导致猝死。但是，氯丙嗪的疗效还比较好，锥体外系反应也不算严重，于是这些缺点便被掩盖了过去;实际上，长期服用氯丙嗪所产生的问题相当严重。与之相比，氟哌啶醇的不良反应并不太多，但是锥体外系不良反应太严重，就很难为医师和患者所欢迎。
①药物的心脏安全性：作为一种治疗疾病的药物，首要的当然是安全。有些药物对心脏有毒性，会影响心室内传导功能，就有可能显示出心电图QT间期延长。轻的会发生头昏、心悸或昏厥，重的会导致室性心动过速，甚至猝死。QT间期的长短往往受到心率影响，心率快时QT短，心率慢时QT长，所以在判断QT是否正常时，必须考虑心率这个因素，应该按心率予以校正，校正后的QT称为QTc。校正QT的公式有两个：Bazett公式[QTc=QT/(RR)1/2]比较常用，但心率较快时，QTc值过大，不够准确。Fridericia公式[QTc=QT/(RR)1/3]比较可靠，受心率影响较小。正常QTc应在500ms以下，否则便会出现室性心律异常。此外，如果原来QTc正常，在用药后QTc延长60ms以上，也有可能出现室性心律异常。表14列举各种抗精神病药对心脏(QTc)的影响。
以硫利哒嗪(甲硫达嗪)用药后QTc的延长最多。口服氟哌啶醇影响较小，而静脉注射氟哌啶醇却有2%病例的QTc达500ms以上，也就是说2%病例有出现室性心律异常的可能。寿廷多的QTc延长也较多，而且有4.0%病例达500ms以上，所以被FDA禁用。齐拉西酮因有多达1.2%病例的QTc达500ms以上，因此FDA推迟了几年才勉强批准在临床应用，但规定必须在说明书上用黑体字表明有引起心脏不良反应的可能，请用药者注意。FDA也曾规定硫利哒嗪必须用黑色药盒以示危险性。在所有各种抗精神病药中，只有奥氮平的QTc延长值最小(表5)，也没有QTc达500ms以上的病例。从Pfizer公司为申报齐拉西酮所做的比较公正可靠的研究(表15)，也可以看出奥氮平是对QTc影响最小的药物。在该研究中，用药后出现QTc延长60ms以上的有齐拉西酮和硫利哒嗪;用药后出现QTc延长75ms以上的只有硫利哒嗪。看来，目前不会引起心脏不良反应的抗精神病药只有奥氮平。
②药物的锥体外系副反应和迟发性运动障碍：照理说，新一代抗精神病药的锥体外系副反应应该比较少。但利培酮的锥体外系副反应与所用剂量大小有关，一般说，达到4mg/d这个最低治疗剂量时，就有可能出现轻重不等的锥体外系副反应，当然程度比氟哌啶醇轻得多。与之相比，奥氮平和奎硫平的锥体外系副反应明显较少。少数病例在服用奥氮平后会出现轻度静坐不能，而少见明显的帕金森综合征。
经典抗精神病药引起迟发性运动障碍(TD)的可能较大。据国内多所精神病院调查，住院患者的TD患病率在9%以上。北京有报道称，停药2周后出现TD的竟有30%～50%。如果增大抗精神病药的剂量，就可以或多或少掩盖TD的表现，所以各医院调查的患病率可以相差很大。就临床报道看来，氯氮平所引起的TD极为罕见，只是个别的1、2例而已。临床上至今未见奥氮平引起TD的报道，但利培酮引起TD的报道已有不少。奎硫平和齐拉西酮的应用例数尚少，有待总结。
为什么有些新的抗精神病药(如奥氮平和氯氮平)的疗效较好而锥体外系副反应较少?以前总以为是由于药物既作用于D2受体，又作用于5-HT2受体，也就是所谓的双受体平衡学说。现在看来并非如此，同样是作用于这两种受体的利培酮就有锥体外系副反应。Seeman等通过PET研究发现，药物(如利培酮或奥氮平)对5-HT2受体的占有率都在95%以上，而对D2受体的占有率却明显有所差别。这说明不论疗效也好，锥体外系副反应也好，与5-HT2并没有什么明显关系。他们通过实验，提出所谓“快解离”理论，认为奥氮平和氯氮平等第3代抗精神病药，与D2受体的结合快，解离也快。在氟哌啶醇与D2受体结合解离1次的时间里，奥氮平或氯氮平可以结合离解100次以上。这就使得内源性的多巴胺有机会发挥它的正常生理作用，因而药物的锥体外系副反应就明显较少。
③药物与催乳素升高的关系：在抗精神病药中，能使催乳素升高的，首推利培酮，其次是舒必利，第三是氟哌啶醇。有研究报道了用药后的催乳素血浓度值：利培酮为45～80ng/ml，氟哌啶醇为17ng/ml，而奥氮平只有1～4ng/ml，相差甚远[这里没有列入舒必利的数据(因美国未批准应用舒必利)，其实它的作用在利培酮与氟哌啶醇之间]。应用利培酮或舒必利的病例，往往会出现月经不调，甚至闭经。闭经日久的话，可致子宫内膜萎缩，以至绝育。此外，催乳素持久升高，还会引起性冷淡、阳痿、乳房肥大、泌乳和骨质疏松。因为催乳素持久升高，会导致雌激素降低，由此继发情绪抑郁和心血管疾病等可能。看来，这个问题值得重视，应该尽量避免这种不良反应。
④药物与肥胖的关系：早在应用氯丙嗪的年代，就已经注意到抗精神病药会导致体重增加，甚至肥胖。其实，不仅是抗精神病药，其他精神药物大多都会使体重增加。表16显示这些药物增加体重的可能，分为0～4共5个等级。Allison等作了一项研究，比较了应用各种抗精神病药10周后的体重增加情况。
研究发现，体质指数(BMI)较低(也就是说原先较瘦，体重不够标准)的，在服药后体重增加较多，原先较胖的，就增加较少。还有，到服药第39周后，体重往往趋于稳定，不再增加。药物剂量的大小与体重增加程度无关，与血糖水平也没有直接关系。有研究发现，在服用奥氮平的同时，并用西咪替丁每天600mg，可以明显减少体重增加，而又不增加额外的不良反应。或许这是两者在H1受体处相互拮抗的结果。
⑤药物与糖尿病的关系：在一般人群中，糖尿病的患病率是5%～7.8%，而且正在日渐增多。很早以前就知道，精神分裂症患者的糖尿病患病率比常人高2～4倍。这究竟是疾病本身的关系，还是抗精神病药使然，很难确定;看来以后者可能较大。在所有各种抗精神病药中，以服用经典抗精神病药者的糖尿病患病率最高，而新一代抗精神病药则以氯氮平的影响较多，其他品种则不相上下。总之，这是一个值得重视的问题，但也不该就此因噎废食，完全可以在应用抗精神病药的同时，适当地处理好糖尿病的问题。
⑥药物引致强迫症状：以前在临床上也曾遇到精神分裂症患者在治疗过程中出现强迫症状，但是始终没有搞清楚这究竟是怎么一回事。近年开始澄清，有些抗精神病药有时会诱发强迫症，可以称之为药源性强迫症状。国内外的调查都发现，在服用氯氮平的病例中，多达5%～10%会出现轻重不等的强迫症状，而在减量或停药后便见减轻或消失。经典抗精神病药也偶有这种情况，但毕竟比较少见。目前已有报道，在服用利培酮或奥氮平的患者中也有少数出现强迫症状的情况。看来，凡是能阻断5-HT2受体的抗精神病药都有可能出现这个问题，只是例数多寡、程度轻重而已。
⑦其他不良反应：在经典抗精神病药中，氯丙嗪的嗜睡副反应比氟哌啶醇或奋乃静为重。在新一代抗精神病药中，氯氮平的镇静、嗜睡副作用最为严重。对于兴奋躁动的患者，氯氮平的这个作用固然有益;但在病情好转之后，嗜睡或困倦就成了影响生活和工作的麻烦问题。奥氮平的嗜睡副反应比利培酮重，但比氯氮平轻得多：服用治疗量时有助于急性患者的睡眠;减至维持量(每天5mg)后，嗜睡比较少见。
诱发癫痫的问题，以氯丙嗪和氯氮平较为多见，新一代抗精神病药仅偶见报道。恶性症状群(NMS)可见于经典抗精神病药和氯氮平，最近也已见到利培酮发生此症的报道。
氯氮平的粒细胞缺乏问题，仍然是一个大问题。定期检查血象是一个比较好的预防方法。我国临床医生总结多年经验，发现绝大多数白细胞减少或粒细胞缺乏都发生在开始服药的半年到1年之内。所以，如果能在半年内定期验血，1年内适当地验几次血，一旦发现白细胞有减少趋势，立即停药，应该能够有效地预防粒细胞缺乏的发生。在应用新药利培酮和奥氮平的病例中，也有出现白细胞减少的，但尚无发生粒细胞缺乏的报道。
流涎是氯氮平特有的不良反应，较难解决。它与剂量大小有关，可以用适当调整剂量的方法来使之改善。其他新药都没有这个缺点。
一过性ALT升高，也是应用抗精神病药时，常会遇到的问题。国内曾进行过不少研究，发现以氯丙嗪最为严重。在长期应用氯丙嗪的患者中，几乎一半会有ALT升高，甚至出现其他肝功能变化的情况。其余各种药物都有2%～10%ALT升高的可能，在统计学没有显著差别。这个问题值得进一步作大样本长时期的随访研究。
总之，在避免不良反应方面，新一代抗精神病药似乎比经典抗精神病药进了一步，但还远未达到理想的程度，尚需进一步研究探索。
(6)长期服药预防复发的问题：临床经验说明，如能长期维持服药，一般都能够有效地预防疾病的复发。但是这些新药都没有长效作用;据说有些药已有长效制剂，但国内尚未上市。
在临床实践中发现，应用长效抗精神病药五氟利多每周40～140mg，静坐不能等不良反应很严重，所以很不成功。实际上五氟利多虽然是老药，只要用量适当，每周不超过20mg，效果可以较好，而且没有嗜睡、体重增加，或白细胞减少等不良反应，长期服用，可以预防复发，值得推广。如果改变服法为隔天口服5mg，不良反应更少。
3.心理治疗和心理社会康复 精神分裂症的发生是在易感素质和环境中的不良影响、生活中的应激因素相互作用下发生，心理应激在引起疾病的复发中的作用尤为明显。因此在治疗过程中，要了解与发病有关的生活和工作中的应激，了解病人在病情好转阶段对疾病的态度、顾虑，协助病人解除家庭生活中的急慢性应激，并给予支持性的心理治疗十分重要。
心理社会康复在住院条件下应予以重视：重视病人在住院时的社会生活，开展有组织的文娱、工疗活动，关心病人和社会、家庭的联系等等。病人返回社会前应重视对慢性精神分裂症病人日常生活能力和社交能力的训练，对病人的家庭进行心理教育，以提高病人的应对技能，改善病人家庭环境中的人际关系。这些措施对减少精神分裂症社会生活中的应激、减少复发、促进病人的心理和社会康复起到积极的作用。
国内外的调查资料均表明，家庭成员对病人的不正确态度，生活中的不良心理应激均可影响病人的病情预后或导致复发。如全国12个地区精神疾病流行学调查资料，对176个病程5年以上的慢性病例，用多重逐步回归的方法，分析18个可能影响社区慢性精神分裂症病人的预后的因素，发现家庭照顾占首位，回归系数值最大，其次是复发次数和治疗情况。英国Leff等对精神分裂症病人的家庭研究表明，家庭情感气氛对精神分裂症的病程和复发有重要影响，如来自家庭成员的过分的批评、敌视态度等情感表达过分(high-expressed emotion)等不利于病人的康复。对病人家庭的心理教育(family psycho-education)或对病人进行社交技能训练等干预措施，可减少来自家庭社会生活中的不良应激、减低复发率。随访研究资料表明，与出院后单独用药物治疗巩固疗效组比较，心理干预措施可使生活在情感过分表达家庭的病人，第1年内的复发率从40%下降至20%，第2年随访观察，说明这种心理干预仍起作用(Hogaity，1991)。
在当前精神病的防治工作模式从医院转向社区，以期促使慢性精神病人及早返回社会，以利于精神病人的心理社会康复。
世界卫生组织和世界社会心理康复协会(WAPR)1990年以来在我国上海、山东莱阳、辽宁沈阳等地举办讲习班，以推广在社区对精神病人家庭进行心理社会康复为目的。根据对上海虹口区的2个街道120例精神分裂症分为干预组和对照组各60例，前者家庭和患者均接受干预措施，进行家庭心理教育，介绍精神病的科学知识、药物治疗、心理治疗和行为训练的重要性，以及家庭在上述3种治疗中的重要作用。初步结果，经6个月工作后，可以看出干预组在病人精神病表现、社会功能水平方面较对照组有较明显或一定程度的改善(王善澄，周天，1992)，说明家庭干预起到良好的效果。
中国残疾人联合会1991年开始的全国238个地区(120万慢性精神病人)开展精神病社区防治工作方案。在单位和家庭支持下，为慢性精神分裂症病人建立监护制度，在社区建立开放性、综合性的康复机构，为慢性精神病人进行防治康复，取得了可喜的初步效果。对试点地区的调查资料表明，参加康复活动的慢性精神分裂症病人经2年训练后，其残疾程度有明显减轻，复发率和肇事率与2年前相比，均有明显下降。说明社会心理康复的重要性(张维熙，1999)。
(二)预后
精神分裂症的病程经过有间断发作和持续两类。前者精神症状急剧出现一段时间后，间隔以缓解期。部分病人发作一次缓解后终生不发作。持续性病程者病程迁延呈慢性，其中部分病人可出现精神衰退。
1.病程经过与预后 一般起病较急、有明显诱因、病前性格无明显缺陷、家族遗传史不明显、病程为间断发作者预后较好。如能早期发现及治疗，多数可获得满意疗效，症状可及时控制。
克雷丕林将早发性痴呆作为疾病单元提出时，对本病的预后是悲观的，认为只有13%的病人没有衰退。E.Bleuler(1941)提出精神分裂症的概念的含义比早发性痴呆较为广泛。作者对500例初次发病的精神分裂症患者发病15年后的随访观察，发现病人的转归有痊愈、轻度缺陷、明显缺陷和痴呆4类，每类均约占1/4左右，并提出衰退的出现与病程经过的性质密切有关。起病缓慢的病人大多数出现衰退，周期性病程者出现衰退只是少数。Langfeldt(1937)提出了精神分裂症样精神病的概念与过程性精神分裂症相区别。对这两种病人的随访观察，发现急性精神分裂症、病前性格不是分裂性、对社会适应良好、精神症状在明显诱因下发生的一组病人，与过程性精神分裂症相反，预后良好。110例为Langfeldt诊断为典型的精神分裂症，只1人痊愈，4人明显进步;44例诊断为精神分裂症样精神病者，88%预后良好(随访时间5～15年)。
北京医科大学对82名社区精神分裂症病人，平均病程为20年者，进行病程和结局相关因素的分析，采用标准化的评定工具和多元逐步回归分析，发现在18个因素中，影响结局的主要相关因素为：精神病发作次数、持续治疗、自杀行为、阴性症状、家属经济状况和总的疾病发展趋势。对上述因素进一步用通径分析(Path Analysis)分析影响结局主要因素之间的关系，发现直接作用因素为：阴性症状的严重程度和总的疾病发展趋势(梁建辉，1998)。资料提示，迁延性的病程和阴性症状影响本病的结局。
2.社会文化、社会心理因素和预后 精神分裂症的2年及5年的跨文化国际协作表明，发展中国家(印度、尼日利亚)病人的预后较发达国家(英国等)为好，推测可能受家庭背景、患者与家属往来、职业、社会经济文化等因素影响(Sartorius，1977;Jablensky，1992)。国内12个地区协作调查资料(1982)，发现精神分裂症病人预后与家庭经济水平和家庭成员对病人的态度有关。上等经济水平家庭中的病人，预后良好者占52%，下等经济水平者占23.4%。这种相关见于城乡两组病人，而城市更为明显。在10年后，即1993年对上述7个地区精神分裂症的调查资料，城乡精神分裂症患病率的分布及与家庭经济水平关系与1982年相同(陈昌惠，1998)。
3.预后与治疗 20世纪50年代以来，随着抗精神病药物的广泛应用，临床缓解率有明显提高。
Mayer-Gross1932年报道对294例本病患者随访16年的资料，35%社会缓解，5%病仍重，60%仍住院或死亡。Morrison(1974)对某精神病院1934～1944年10年间所有诊断为精神分裂症病人进行随访，发现仅17%病人恢复正常。国内资料：上海精神病防治院(1978)对1957～1959年出院的1200例进行了出院20年的随访，临床痊愈者25%，显著好转者33%，两者合计58%;北医精神病院对1950～1969年出院精神病人120例，随访年限10～24年的资料：临床痊愈者占29.2%，显著好转者为25.8%，两者合计55%。
国际上欧洲瑞士M.Bleuler在Bargbolzli医院对208例23年的随访，康复和明显进步者达66%，Eiompi和Muller在瑞士Lausanna对289名病人平均37年的随访的研究资料中，预后良好者占49%，美国Harding等(1987)在Vermont对269名病人22～59年的随访，预后良好者占68%。
Hegarty等(Hegarty JD，1994)对1895～1992年西方有关精神分裂症结局，有入组诊断标准的320篇论文，共51，800名患者的资料进行荟萃分析。发现40.2%的病人在平均随访时间5、6年(1～40年)预后较好。但在1895～1925年，缺乏特殊治疗方法，预后较好者仅27.6%(SE=3.3%);1930年出现休克疗法，预后有进步，预后良好者为34.9%(SE=3.1%)，这一趋势继续发展。在1958～1985年，预后良好者达48.5%(SE=1.7%)，与1895～1955年相比，差别非常显著(t=5.7，df=292，P<0.0001)。作者认为可能与现代抗精神病药物问世有关。为了解我国社区精神分裂症长期结局，按WHO提供的方法及评定工具(如PSE-9，DAS，生活经历表LCS，阴性症状评定表SANS，总体评分表BRS等)，对1982年12个地区精神疾病流行病学调查中8个地区的城市样本89名精神分裂症患者进行随访。直接随访到58例。在症状总体功能和社会缺陷总体功能评定中，分别有28例(48%)结局好和较好者，作者认为可能与近年来普遍使用精神药物有关(陈昌惠，1998)。