原发性骨髓纤维化

(一)治疗
PMF是一种进展缓慢、病程漫长的疾病，许多患者不经任何治疗可长期稳定。只有出现下列情况时才需治疗：①巨脾且引起相应症状者;
②单项或多项血细胞数明显上升或减少者;
③骨骼疼痛者。针对患者具体病情，可选择下列治疗措施。
1.雄激素及蛋白同化激素 适用于以贫血为主的血细胞减少者，需长期应用，通过刺激骨髓造血祖细胞，使之生成更多的血细胞。约半数患者经3个月以上的治疗，红细胞可有不同程度的上升，或停止、减少输血，少数患者白细胞、血小板也有所升高。雄激素常用口服制剂为司坦唑(stanzolol)2mg，3次/d，其有肝毒性，故需定期监测肝功能。蛋白同化激素达那唑(darmzol)200mg，3次/d。
2.糖类皮质激素 伴溶血者，或血小板明显减少伴出血者可试用。应用1个月无效者，可较快逐渐减量停用，以避免严重不良反应的发生。有效者宜缓慢逐渐减量，部分患者需长期应用维持量。有报告用大剂量甲泼尼龙冲击治疗，对部分患者取得较好疗效。剂量为20～30mg/(kg·d)，连续3天静脉滴注，然后更换口服制剂逐渐减量。皮质激素长期应用有诸多不良反应，应设法采取相应措施避免之。
3.细胞毒药物 适用于血细胞单项或多项明显升高者。该类药物可阻止造血细胞异常增生，其中通过抑制巨核细胞，使其产生的各种相关细胞因子减少，间接抑制成纤维细胞增殖而减轻纤维化。常用药物有白消安(busulfan，BUF)、羟基脲(hydroxyurea，HU)、硫鸟嘌呤(thioguanine,)、苯丁酸氮芥(chlorambucil，CBl348)。其中以羟基脲(HU)最为常用，0.5～1.0g/d，口服或每周2～3次，每次1.0～2.0g。上述药物除降低血白细胞外，部分患者肿大的脾可有不同程度的缩小。但长期使用，尤其是烷化剂，可能有诱发AL的危险，故主张短期、间歇应用。另有报告羟基脲(HU)对早期患者可能有逆转骨髓纤维化作用。必须强调，不少PMF患者对化疗甚为敏感，可发生严重的血细胞，甚至全血细胞减少，故宜谨慎使用。疗程中应定期追查血常规，及时调整剂量或停用。
4.抗纤维化药物 此类药物通过不同环节抑制胶原合成，或促进胶原分解。骨化三醇(1,25-双羟维生素D3)具抑制CFU-Meg增殖，从而降低成纤维细胞活性因子水平，减少胶原合成;同时促进CFU-GM增殖，使单核巨噬细胞产生更多的胶原酶，降解胶原及减少其沉积;不良反应为伴发高钙血症;使用剂量为0.5～2μg/d，分次口服。青霉胺是一种单胺氧化酶抑制剂，而胶原生成过程中需赖氨酸单胺氧化酶，故其具抑制胶原合成的作用;不良反应有恶心、味觉障碍、肝功损害，以及白细胞、血小板减低，故应慎用;剂量为0.3～0.6g/d，分次口服。秋水仙碱(colchicine)通过破坏细胞微小管，减少胶原前体的分泌，同时也增加胶原酶合成，加速胶原降解;其不良反应较多，包括恶心、纳差、腹胀、腹泻等胃肠道反应，以及周围神经炎祖血细胞减少;剂量为1mg/d，一次服用。
抗纤维化药物目前正在临床试用之中，由于均需长期服用，难有随机对照的疗效结果，故是否确有效，尚有争论。
5.干扰素α(IFNα) IFNα具抗细胞增殖作用，通过抑制巨核细胞增生发挥效应;IFNα同时有降低TGF-β活性的功效，从另一途径抑制纤维化。临床应用有效者，表现为缓解骨痛，肝、脾缩小，增高或减少的血细胞回复正常。剂量为(3～5)×106U/d，每周3次,皮下或肌内注射。IFNα的治疗价值正在观察之中，由于需长期应用，价值又较昂贵，故难以普遍使用。此外，晚期患者肯定无效。另有报告并用静脉注射免疫球蛋白可改善血象及骨质硬化。
6.放射治疗 适应证：
①脾大伴脾周围炎或脾梗死引起剧烈疼痛者。
②巨脾伴明显压迫症状，但又无法耐受脾切除术者。
③因腹膜或胸膜髓样化生引起的腹水或胸腔积液。
④严重的局限性骨痛。
⑤髓外纤维造血肿瘤。按不同适应证进行相应的局部放疗可暂时缓解症状，但作用往往短暂，平均仅维持3.5～6个月。放疗有时尚可加重血细胞减少，故目前应用较少。
7.脾切除术 PMF是否行脾切除，至今仍有争论。主张切脾者强调手术有以下益处：
①缓解和巨脾有关的症状。
②消除脾功能亢进所致的血细胞减少，以及门脉血容量增加导致的稀释性贫血。
③缓解门脉高压症。反对者则提出手术有以下弊端：
①机体失去主要的代偿性髓外造血器官。
②与保守治疗相比，未延长生存期。
③术后部分患者血小板显著升高，可能发生血栓栓塞性并发症。
④部分患者可因肝内造血细胞浸润加重，造成肝进行性肿大，甚至肝功衰竭。
⑤手术并发症可高达30%，包括术后出血，膈下血肿和(或)脓肿，胰尾损伤和(或)并发胰瘘，以及门脉残端血栓形成。
⑥手术死亡率较高，有经验的术者在10%以下，最高可达25%。
⑦有个别文献报道，脾切除可增加急性白血病的转化。
尽管有上述争论，严格掌握手术适应证仍能为一部分患者带来裨益，尤其是改善生活质量。术前必须肯定患者骨髓仍存在部分造血组织及功能，此为手术的先决条件。目前公认的手术指征：
①有明显症状的巨脾，或反复脾梗死。
②需靠输血维持生活的严重贫血，尤其是难治性溶血性贫血。
③顽固性血小板减少，伴明显出血倾向。
④明确的门脉高压症，尤其是曾发生过大量上消化道出血者。血小板偏高及肝功明显异常，特别是血白蛋白显著低下者为手术禁忌证。此外，近几年出现的新化疗药，二氯脱氧腺苷(cladribine，2-cdA)已可有效控制术后急剧进展的肝大及血小板增多症，为脾切除增加了安全性必须指出，由于巨脾者其脾常和周围组织粘连，局部血管扩张和侧支循环形成、及血运丰富,血小板也常明显减少，加之肝功障碍者还伴凝血异常。故术前需备足量的成分血，手术应由经验丰富的外科医师操作，术中注意避免损伤周围器官，并尽量减少出血，以保障手术的成功。此外，由肝内梗阻或肝静脉血栓形成的门脉高压患者，还应同时行分流术，如脾、肾静脉吻合术，或胃底静脉结扎术。
8.骨髓刮除术 骨髓刮除术(bone marrow curettage)是通过外科手术，将骨髓腔的部分纤维组织以机械方式刮除，然后让造血组织进入此空间。20世纪70～80年代有少数病例报告及部分有效的描述,但此后未再见文献报告。这种方法操作复杂，又缺乏令人信服的理论基础，故应谨慎对待。
9.异体骨髓移植(Allo-BMT) 已有少数成功的病例报告，且不影响供者造血干细胞的植入。一组40例PMF行Allo-BMT 3年后存活率为60%，4例已存活10年以上。由于适合于移植的病例毕竟较少，加之供者受限，以及较高的移植物抗宿主病(GVHD)的发生率，尚难广泛开展。
10.支持疗法 顽固性贫血者，需定期输注压缩红细胞。长期反复输血者同样可因铁负荷过量，而发生血色病。如同时行去铁治疗(如用去铁胺，desferrioxamfine)，通过铁螯合剂的促进幼红细胞转铁蛋白受体的表达，使部分病人输血量可减少。红细胞生成素(EPO)对PMF的贫血无效。顽固性骨痛者，可试用二磷酸盐制剂。
(二)预后
PMF的中数生存期，各家报道不一，自1～15年不等，多数报道为5年左右，5年生存率可达50%以上。临床上存活10年以上者也不少见，将近20%诊断时一般状态差、严重贫血、血小板减少和(或)伴出血倾向、不明原因的发热或消瘦、骨髓病理属纤维化期，以及伴染色体核型异常等，均为不良预后因素。
PMF的死因包括感染、出血、血栓形成，及转化为AL。感染性并发症除细菌所致者外，结核病也较常见，且可加重骨髓纤维化，二者可互为因果。AL的转化率为10%～25%，但有报道真正的转化率仅8%。绝大多数转化为AML，仅极少数转化为急性淋巴细胞白血病(ALL)。转化为AL后常对抗白血病药物耐药，治疗反应差，缓解率低，大多在3～6个月内死亡。另有少数病例因严重贫血死于贫血性心脏病、心力衰竭。还有少数死于肾、肝功能衰竭的报告。