原发性骨髓纤维化

PMF起病隐袭、进展缓慢，在确诊前往往有一段很长时间的无症状期，有的长达数年，甚至10余年。此期可占整个病程的2/3左右，惟一的临床表现是脾大。有人推算肿大的脾脏每1cm(肋下)约代表1年的病程。诊断时约20%的患者无任何症状，往往因常规查体或因其他病症检查时发现本病。PMF有下列几组病理生理改变所致的临床表现。
1.髓外造血 绝大多数累及脾脏，常明显肿大，40%的病例以此为首发表现。1/3～1/2患者脾大不超过脐水平，另2/3～1/2患者脾大达脐下，并向盆腔延伸，向右常超过中线。脾质地坚硬，可清楚扪及切迹。脾大可致左上腹牵拉感，压迫胃时出现饱胀感及食纳下降。并发脾梗死或脾周围炎少见，表现为较剧烈的左上腹痛，甚至左肩痛，脾区压痛明显，可触及摩擦感和闻及摩擦音，并可伴左侧反应性胸膜炎。少数患者诊断时体检无脾大，但B型超声检查或CT检查时脾已肿大。
肝大占50%～80%，大多为轻至中度肿大，仅20%患者肝大>肋下6cm。但脾切除术后有部分患者肝可进行性增大，超过脐平面，甚至进入盆腔。淋巴结肿大较少见，10%～20%的病例呈轻度肿大。
髓外造血有时出现较特殊的临床表现：
(1)纤维造血性髓外肿瘤(fibrohemopoietic extramedullary tumors)：肿瘤由造血组织组成，可伴明显的纤维化。见于皮肤、黏膜、呼吸道、胃肠道、肾上腺、肾、纵隔和胸腺、乳腺及前列腺。少数可发生于中枢神经系统。包括颅内或脊髓硬膜外间隙，产生严重的神经系统并发征象，如头痛、呕吐、视盘水肿等颅内压增高的表现，也可发生谵妄、昏迷等意识障碍。此外,尚有肢体感觉及活动异常，甚至出现偏瘫、截瘫。肿瘤可经各种影像诊断检查，如CT、MRI、脊髓造影及正电子发射断层扫描(PET)等进行定位、定性判断。造血细胞也可植入浆膜，其中主要是巨核细胞，也可为幼稚粒细胞，偶尔为幼稚红细胞，分别造成胸腔、腹腔或心包积液。积液大多发生于脾切除术后，渗液中可找到上述幼稚造血细胞。髓外造血肿瘤可能为循环中造血祖细胞增加的结果，脾切除后滤过功能丧失也为诱发因素。
(2)门静脉高压症和腹水：见于6%～8%的晚期病例。巨脾造成门脉血流明显增加，局部血管容量扩大及血流淤滞，甚至血栓形成;肝内造血细胞浸润及纤维化使肝内血管的顺应降低。上述病理改变导致门脉高压，表现为腹水、食管及胃底静脉曲张破裂出血。以及门脉血栓形成。少数病例还可并发肝性脑病。
2.代谢亢进综合征 主要见于病程早期及中期，此时骨髓造血细胞过度增殖，故代谢亢进。患者出现乏力、盗汗、消瘦，甚至低热等症状，但临床上仅少部分患者有上述表现。
3.骨髓衰竭 大多见于PMF晚期，由于骨髓造血障碍所致。贫血最为常见，骨髓红系受抑及无效造血、红细胞寿命缩短、红细胞滞留于肿大的脾脏、血浆容量扩大以及伴发的出血或溶血均为贫血的原因。有一组报告，54%的患者红细胞存在阵发性睡眠性血红蛋白尿症样缺陷。
异常克隆的巨核细胞致生成的血小板质量欠佳，晚期巨核细胞数量下降，以及脾内滞留均使血小板减少，引起出血。骨髓粒系受抑及脾功能亢进使白细胞，尤其是中性粒细胞减少,易并发感染。其他临床表现尚有：
(1)骨痛：国外病例多见，国内病例少见。疼痛可能和骨小梁增生，伴发骨硬化或骨膜炎有关。较常见为下肢疼痛。罕见的病例由于并发骨粒细胞肉瘤(Granulocytic sarcoma),致溶骨性损害，也可产生骨痛。
(2)皮炎：为隆起的痛性斑丘疹，病理为中性粒细胞浸润，酷似Sweet综合征。皮损可进展为大疱或脓皮病及坏疽。国内病例皮损较少见，病理上既不同于白血病，也和感染及血管炎无关。
(3)痛风：国外病例发生率为6%，可伴肾绞痛，为尿酸结晶沉积于泌尿道所致。少数病例痛风为PMF的首发表现。
1.国内诊断标准
(1)脾大。
(2)贫血、外周血出现幼稚粒、红细胞。
(3)骨髓穿刺多次失败或“干抽”，或涂片显示“增生减低”。
(4)肝、脾、淋巴结病理学检查显示造血灶。
(5)骨髓活检病理显示网状纤维和(或)胶原纤维明显增生。
上述第(5)项为必备条件，加上其他4项中任何2项，并能排除继发性骨髓纤维化，即可诊断为IMF。
2.美国真性红细胞增多症(PV)协作组于1983年制定IMF诊断标准
(1)脾大。
(2)外周血涂片有幼稚粒、红细胞。
(3)红细胞数正常，Ph染色体阴性。
(4)取材良好的骨髓活检病理切片中，纤维组织占1/3以上。
(5)除外其他全身性疾病。
国外诊断标准中强调要排除PV，故要求红细胞数正常，但实际上部分PMF患者在早期红细胞数可轻度升高，在晚期又可伴贫血。国内标准中提出髓外造血较有意义，但实际临床工作中往往难以执行。因此，仍强调骨髓活检病理显示纤维化为最主要的诊断依据，其他各项均为参考条件，并在除外继发性者后才能最后诊断为PMF。

1.继发性骨髓纤维化(SMF)
(1)骨髓增殖性疾病(MPD)：慢性髓性白血病(CML)、PV、原发性血小板增多症(ET)和PMF均属MPD范畴。前三种MPD的病程中，尤其是晚期均可合并MF，故应仔细鉴别。
①CML：PMF和CML病程中均可有脾大，外周血出现幼稚粒、红细胞。且CML
晚期许多病例都伴有骨髓纤维化。二者的鉴别点为：CML在SMF之前有较长的白血病病程、Ph染色体阳性、Bcr-abl融合基因阳性、中性粒细胞ALP积分正常或减少以及红细胞形态学正常，无泪滴状红细胞。
②PV：部分PMF病程中红细胞增多，甚至红细胞容量也升高，而PV晚期，15%～20%的病例伴SMF，故二者有时易混淆。鉴别点为：PV在发生SMF前有一很长的红细胞增多和红细胞容量升高的病程、有多血质的临床征象、通常无畸形及泪滴状红细胞、外周血幼稚粒、红细胞少见。此外，合并SMF的PV，其病情发展远快于PMF，平均3年后死亡，其中25%～50%进展为急性白血病。
③ET：部分PMF患者病程中血小板明显升高，而ET晚期也常伴SMF。二者鉴别点为：ET在发生SMF前有一很长的以血小板升高为主要特征的病程、可伴血栓栓塞或出血性并发症、通常无畸形红细胞及泪滴状红细胞、幼稚粒、红细胞血象少见。ET发展为SMF、者远少于CML及PV。
(2)骨髓痨性贫血：骨髓转移癌(其中腺癌最多见)、弥漫性不典型分枝杆菌感染可伴发贫血、幼稚粒、红细胞血象，骨髓也可伴发纤维化，故有时需和PMF鉴别。原发病确诊及骨髓中找到肿瘤细胞和分枝杆菌为鉴别要点。另有报告，肿瘤伴SMF者，尿羟脯氨酸排量增加，而PMF或不伴SMF的肿瘤患者则正常。2.伴骨髓纤维化的骨髓增生异常综合征(MDS)及急性白血病(AL) 几乎所有造血干细胞疾病均可伴骨髓纤维组织增生，但大多为网状纤维，很少有胶原纤维增生。很多作者认为，纤维化是一种反应性应答，在MDS或AL诊断时，伴SMF、者可达30%～72%，但严重者仅占10%。下面仅讨论伴有严重骨髓纤维化的MDS和AL。

(1)MDS伴SMF：患者具备典型的MDS特点，包括无脏器肿大、全血细胞减少及其相应的临床征象、外周血及骨髓显示2系或3系病态造血，原始细胞<30%。骨髓活检：
①呈现纤维化，以网状纤维为主。
②有异型巨核细胞。
③原始细胞增多，形态多样，不成片或成簇，不足以诊断为白血病。组织化学染色及免疫表型检测均难以定型。伴骨髓纤维化的MDS常进展迅速，临床过程凶险，易发展为急性髓性白血病(AML)，化疗效果差，大多在1年内死亡。有人认为这是急性骨髓纤维化的一种特殊类型，也有作者提出此为PMF转化为AML过程中的加速期。
根据MDS伴SMF者典型的MDS临床及血液学特点、脾大多不肿大或仅轻度肿大、骨髓纤维化程度轻且以网状纤维为主，大多数情况下不难和IMF区别。
(2)急性骨髓纤维化(AMF)：AMF患者骨髓穿刺常呈“干抽”，或涂片显示增生减低，可伴少量原始细胞或不伴原始细胞;外周血常呈全血细胞减少，无泪滴状红细胞，但伴少量原始细胞;骨髓活检则显示类型难以确定的原始细胞浸润，伴明显纤维化。此种原始细胞在电镜下观察，血小板髓过氧化酶染色阳性;骨髓免疫表型或组化染色检查，血小板糖蛋白GPⅡB/ⅢA。(CD41)及GPⅠb(CD61)阳性;患者临床进展迅速，化疗效果差，常于短期内死亡。文献中先后定名为恶性骨髓纤维化及AMF。由于上述组织化学染色及免疫表型或组化染色检查已确定该种原始细胞系巨核细胞来源，故目前已正式定名为急性巨核细胞白血病。FAB分类属AML的M7型，约占AML的5%。其淋巴结、肝大、脾大均少见。根据M7的临床起病急、脏器浸润轻以及上述形态学及免疫表型或组化染色等特点，不难和PMF鉴别。
3.伴巨脾的其他疾病
(1)斑替综合征：以巨脾为主要表现的PMF，尤其伴外周血细胞减少和(或)门静脉高压症时，易和斑替综合征混淆。仔细检查血涂片，发现幼稚粒、红细胞为鉴别要点，困难病例需经骨髓活检才能区别。
(2)慢性淋巴系白血病：包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性幼淋巴细胞白血病(CPLL)及毛细胞白血病(HCL)，均可伴巨脾，尤其是HCL常伴骨髓穿刺“干抽”易和PMF混淆。仔细检查血涂片是鉴别的关键，CLL、CPLL均以淋巴细胞为主，后者还可出现幼稚淋巴细胞;HCL可查见毛细胞，有困难时需经相差显微镜及电镜鉴别，而PMF则以幼稚粒、红细胞为特点，进一步行骨髓穿刺及活检可明确区分。