碱性磷酸钙结晶沉积病

碱性磷酸钙结晶沉积病

(一)发病原因
关节旁肌腱内的碱性磷酸钙晶体沉积曾被认为是由于肌腱损伤而导致的继发异位钙化，因此关于本病的经典描述常常把其与肩关节的过度使用或外伤联系在一起。但是双侧或多病灶的关节旁钙化的病例并不少见。现已明确本病可以继发于一些机体钙磷代谢异常的基础疾病，例如慢性肾衰、糖尿病、风湿病、甲状腺或甲状旁腺疾病以及肿瘤等。其中尿毒症所继发的碱性磷酸钙沉积病较为常见，患者常可出现转移性软组织钙化现象，并常合并有关节炎症或关节旁炎症，还常可发现其他类型的晶体，如草酸钙晶体和焦磷酸钙晶体等，这就更提示继发性碱性磷酸钙沉积病与异常的钙磷代谢有着密切的联系。然而本病的好发部位似乎与这些基础疾病没有明显的关系，有关本病的遗传因素或HLA分型的相关研究至今亦尚无定论。
(二)发病机制
1.碱性磷酸钙晶体的结构与功能 碱性磷酸钙晶体是一大类晶体的总称，正常骨组织中所沉积的主要矿物质羟基磷灰石就是碱性磷酸钙的一种，它对于形成正常的骨组织、牙本质和牙釉质来说是必不可少的，但是显然从正常骨组织中提取的碱性磷酸钙与从病灶中提取的矿物质在成分上有着明显的不同。
羟基磷灰石的化学式是Ca10O(PO4)2OH，其分子式中的羟基可以被其他基团所取代，特别是被碳酸根所取代。在正常骨组织中，羟基磷灰石常被部分碳酸化，以一种长约50nm的微小晶粒为主要存在方式，有时这些无规则的微小晶粒会通过一些中间的过渡形式(如磷酸八钙)而形成较大的晶体。在关节旁的沉积钙灶中，往往在光镜下就很容易见到大量的呈多灶性分布的晶体聚积，这些晶体聚积灶常被纤维胶原组织互相隔离开来，在投射电镜下也可见到类似的情景：呈团状聚积的一个个晶体“块”飘浮在胶原纤维的基质中，而在扫描电镜下这些晶体团块看起来就像是研钵中的大石块。这些晶体团块的化学构成不仅因不同的患者而不同，甚至因同一患者的不同病灶而有显著的差异。通常它们由各种各样的晶体组成，包括从无规则的碱性磷酸钙一直到形状十分规则、结构稳固的类似于牙或骨组织中的晶体结构。此外，在关节旁钙化灶中的羟基磷灰石炭酸化的程度要比骨组织中的高得多，有时在高分辨率电子显微镜下可以见到晶体被一层电子致密物所覆盖。 与关节旁的钙化灶相比，人们关于关节内沉积的碱性磷酸钙晶体的情况所知甚少，但一些关于关节滑液的研究结果表明，这些晶体也是由各种不同的成分一起构成的，其中包括羟基磷灰石和焦磷酸钙，与正常骨组织相比，它们在化学组成上更接近于关节旁钙化灶的成分，这更提示它们很可能是从钙化灶上，而不是从软骨下骨上脱落下来的。
2.钙化性关节旁炎症 钙化性关节旁炎症最常发生于肩胛棘上韧带附着处约数厘米宽的“相对血供缺乏临界区”，而其他肌腱的钙质沉积区域，往往也是该肌腱血供相对缺乏的部位，于是就有人提出了两种假说：①局部缺血坏死继发的异位钙质沉着假说;②局部缺氧导致肌腱内出现软骨样细胞化生并继发钙化的假说。这些假说得到了病理学的支持，的确可以在病变的肌腱和腱鞘组织中找到被纤维软骨组织包围的软骨细胞，而在这些细胞的胞质中也有碱性磷酸钙晶体的沉积，并且在沉积期过后会发生钙化灶，会继发性的被吸收。
病理或X线上发现有钙质沉积与大多数患者并无明显的炎症或其他临床表现的现象至今也无满意的解释，有人认为这与晶体表面所包裹的物质有关，这一层物质可能具有高度选择性吸收的表面，至于它是引起炎症反应还是抑制炎症的发生则与这层物质所结合的蛋白质性质有关，例如，如果晶体表面包裹着一层脱脂脂蛋白的话，后者就可以抑制免疫球蛋白介导的炎性反应。钙化性关节旁炎症的急性期表现可能与钙化灶破裂后晶体脱落至细胞或血供丰富的区域引起炎症反应有关。羟基磷灰石本身所具有的潜在的致炎性反应的性质在许多实验中已得到证实：在体外，当羟基磷灰石被炎性细胞吞噬后可导致某些炎症介质的释放;而在一些志愿者皮下注射羟基磷灰石晶体的实验中则可见到较为强烈的炎性反应。目前认为炎性细胞的吞噬作用可能是机体清除局部所沉积的晶体的主要方式。
3.与骨关节炎和破坏性关节炎的关系 有许多形态学的证据表明，在骨关节炎所累及的关节软骨中有羟基磷灰石晶体的沉积，而这些晶体仿佛是由软骨细胞分泌到周围的基质中去的。但是无论是这些晶体的化学组成还是空间结构上的多样性都提示晶体有多重来源的可能，例如被破坏的软骨下骨就可能成为晶体的潜在来源。目前有一点可以肯定，那就是关节内晶体的沉积可造成关节骨质的破坏，而关节的破坏又可进一步导致骨或软骨内所沉积晶体的释放，从而造成更严重的关节破坏，两者互相作用形成一个逐渐“放大”的循环。
对老年人来说，与羟基磷灰石相关的破坏性关节炎所造成的关节损坏的程度是多种多样的。羟基磷灰石晶体对骨和软骨组织都可造成破坏，其中既有机械因素也有生物因素。一项体外的机械试验结果显示，羟基磷灰石可以加快软骨表面的磨损速度，而在试管中羟基磷灰石晶体则可激活滑膜细胞和吞噬性细胞产生许多炎症介质，包括胶原酶、细胞因子和前列腺素等。这与从Milwaukee肩/膝综合征患者的关节滑液中发现有胶原酶和蛋白酶水平的升高是一致的，并提示这种晶体诱导的炎症反应在加速关节的破坏中起了重要的作用。但是也有人对此持有异议，他们认为从软骨下骨上所脱落下来的物质中本身就含有一些炎症介质，而在关节滑液中能够找到这些介质并不足为怪。
4.病理 碱性磷酸钙结晶沉积病的发病机制，目前尚不十分清楚。体外研究表明正常人体结缔组织中的无机焦磷酸、蛋白多糖聚合物和非胶原蛋白有防止钙化的作用。以下几种情况将促使异常钙化的发生。
(1)代谢紊乱引起局部溶质浓度的升高。
(2)因为衰老及(或)组织损伤，正常的抑制钙化作用减弱。
(3)组织中存在成核物质或细胞内富含碱性磷酸酶基质小泡，有促使软骨钙化的作用。
多数患者为特发性或继发性于局部组织损伤;少数是家族性和代谢性。如高血钙及高磷血症、维生素D中毒、糖尿病肾透析、伴发结缔组织病和其他结晶沉积病等。
大多数有钙化物沉积在肌腱的人可无症状，其组织学上的钙化物呈浓缩的颗粒或干酪样物质。只有当沉着物增大压迫或创伤，滑囊破裂，引起炎症时，发生剧烈疼痛。还可由钙化沉积滑囊炎症粘连，引起疼痛、活动受限及全身症状。