小儿狼疮肾炎别名：小儿狼疮性肾炎

小儿狼疮肾炎

(一)发病原因 SLE病因尚未阐明，多数学者认为是有一定遗传特征的个体，在多种触发因素(如感染、理化环境因素)作用下，发生免疫紊乱所致的自身免疫性损伤，LN具有明显的免疫复合物性肾炎特征。
1.遗传因素 遗传流行病学资料发现SLE具有家族聚集倾向，同卵双生子SLE发病一致率达25%～70%，明显高于异卵双生子(2%～9%)。本病患者近亲发病率也高，国外报道12%SLE患儿近亲中患有同类疾病，其他自身免疫性疾病发病率也高于人群总发病率。但大量的遗传病学研究分析，证实SLE是多基因遗传，位于第6对染色体中的多个基因位点与发病有关，尤其是遗传性补体基因缺陷(C1r，C1s，C2及C4等早期补体成分缺陷)。人类白细胞抗原(HLA)基因(HLA-B8、BWl5、DR2、DR3)、T细胞表面抗原受体(TCR)基因、免疫球蛋白基因等经典免疫应答基因的多态性也与罹患SLE有关。其中日本人、中国人HLA-DR2位点频率增高，西欧血统白人HLA-DR2和(或)DR3位点频率增高，我国南方汉人SLE发病与DRBl*0301及DQBl*0608有关，美国黑人与DRB1*1503，DQAl*0102和DQBJ*0602有关。但其他人群研究未发现HLA-Ⅱ类基因与SLE发病有如此相关性。进一步研究发现，某些HLA-Ⅱ类基因位点多态性与SLE患者产生自身抗体有关，尤其是不同HLA-DQ等位基因所共有的多态性序列可能导致某种自身抗体的产生。如含高水平dsDNA抗体患者中，96%具有HLA-A-DQBl*0201(与HL，A-DR3和DR7连锁)，DQBl*0602(与DR2和DRw6连锁)或DQBl*0302(与HLA-DR4单体型连锁)等位基因。另一些人发现抗心磷脂抗体阳性的SLE患者与HLA-DQBl*0301(DQW7)、*0302(DQW8)、*0303(DQW9)、*0602(DQW6)等位基因密切相关。因此，推测SLE患病基因位于MHC区域，与HI，A-Ⅰ类、Ⅱ类基因呈连锁不平衡性。正常情况下补体成分在免疫复合物的固定和有效清除中起着关键作用，这些成分因遗传基因缺陷而缺乏时，将导致免疫复合物在肾脏沉积而得病。但资料表明补体缺陷在SLE中并不多见，且补体缺陷者肾病变也常不严重，临床表现不典型，累及男孩多，因此它不代表多数SLE的发病特征，同时表明致SLE的遗传基因肯定具有多种复杂特征。
2.环境与感染因素
(1)紫外线：紫外线被认为是触发SLE的病因之一。实验发现紫外线(主要是紫外线290～320nm)可诱使皮肤角质细胞产生白细胞介素-1(IL-l)、IL-3、IL-6及肿瘤坏死因子(TNF);紫外线还可以减弱巨噬细胞对抗原的清除以及抑制T细胞活化;约有1/3的SLE患者对光过敏或紫外线照射后发病。资料表明紫外线可使细胞内DNA转化为胸腺嘧啶二聚体，使其抗原性增强，诱生抗DNA抗体。
(2)药物或化学物质：某些药物可促使SLE患者光过敏，如磺胺药、四环素;有些药物可诱发产生自身抗体如普鲁卡因胺、肼苯达嗪等;有些香料、染料、染发水，烟火熏烤食品、菌类也可诱发SLE。有人认为这药物或化学物质与细胞核蛋白结合后，发生抗原性变性，也是引发机体自身免疫损伤的重要原因。
(3)感染：感染诱发SLE也研究较多。近年资料发现人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者可发生SLE;感染单纯性疱疹病毒可引起患者血清Sm抗原浓度升高;SLE患者血清中常见多种病毒抗体滴度增加(如风疹、EB病毒、流感、麻疹等)，尤其是C型RNA病毒。
3.内分泌因素 SLE患者多数为女性，且不论男女患者雌激素水平均增高，雄激素水平降低。推测高水平雌激素可直接作用B细胞，使其活化，导致分泌自身抗体的活化B细胞大量扩增。在实验动物中发现雌激素可使其病情加重，而雄激素可使病情减轻。
4.自身组织抗原变异 紫外线照射、药物、化学物质、病原感染等多种因素均可能破坏自身组织，暴露组织隐蔽抗原或使正常组织抗原结构改变，激发机体自身免疫损伤。
(二)发病机制
1.发病机制 目前有关SLE发病机制尚无一致结论，多数学者认为发病环节可能是多元性的。较为一致的结论是具有一定遗传趋向的个体，在某些触发因素作用下，发生以自身组织为靶目标的异常免疫反应。其最终免疫损伤的机制是T细胞功能紊乱，B细胞多克隆活化，自身抗体与自身组织抗原结合后发生免疫复合物性疾病，LN更具有免疫复合物性炎症的明显特征。
(1)T细胞功能紊乱：SLE患儿细胞免疫功能低下，T细胞亚群间失衡，T细胞绝对数减少，主要是T抑制细胞绝对数减少，且其程度与疾病活动性有关。T细胞对B细胞的调控功能异常，致病性B细胞克隆活性增强，自身抗体水平上升。T细胞功能紊乱可能源自细胞内信号传递异常，如细胞黏附分子异常，引起细胞间相互识别，黏合，信号传递障碍等，可能在SLE发病机制中具有重要作用。
(2)B细胞多克隆活化：动物实验研究提示B细胞多克隆活化，诱发产生过多的致病性抗DNA抗体，大量资料证明SLE患者在活动期有类似B细胞多克隆活化证据，且预示病情严重与疾病进展。
(3)免疫复合物致病：研究表明DNA-抗DNA抗体是引起肾脏损害的一对主要抗原抗体复合物(免疫复合物)，除此之外Sm抗原、SSA抗原、肾小球基底膜(GBM)抗原、肾小管基底膜(TBM)抗原与相应的抗体结合形成的免疫复合物，均可能与肾组织损伤有关。且不同抗体的免疫复合物与不同类型肾损害有关;如抗RNP(核糖核蛋白)及Sm抗体阳性时，肾损害者少。但另有研究发现抗SSA、RNP及Sm抗体阳性时，多为膜性肾病;弥漫增殖性狼疮肾炎上述抗体阳性率均低或滴度低;高亲和力DNA抗体阳性及低补体血症者多为弥漫增殖性肾炎。除T、B细胞功能紊乱产生大量致病性自身抗体的直接损伤外，免疫复合物是一个重要的致病原因，其主要机制是：
①循环免疫复合物：抗体与各种抗原在循环中形成免疫复合物后，经循环沉积于肾脏，由经典途径激活补体，吸引中性粒细胞，释放炎症介质，引起肾脏损害。
②原位免疫复合物：实验发现ssDNA对肾小球基底膜有亲和力，经循环ssDNA先植入肾小球，再吸引循环中的抗ssDNA抗体与之结合，在原位形成免疫复合物，激活补体，诱生炎症，这种肾炎常为膜性狼疮性肾炎。
③抗GBM、抗TBM抗体：这些抗体直接与肾组织(GBM、TBM)反应，引起肾损伤，若发现免疫荧光在GBM呈线样IgG沉积，提示狼疮肾炎因抗肾组织抗体介导而致病。
④免疫复合物清除障碍：正常人可以通过多种途径清除不断产生的免疫复合物，其中补体途径最为重要，SLE患者因C3缺乏或红细胞膜上C3b受体减少，导致巨噬细胞清除机制减弱，是免疫复合物沉积，致病的重要原因。
2.病理改变 狼疮肾炎病变既可累及肾小球，也可累及肾小管以及肾血管及间质。其病变程度、范围、类型因人而异，至今尚缺乏一种完善的病理分类形式。儿童狼疮肾炎多使用WHO分类法及国际小儿肾脏病科研协作组(ISKDC)分类法。并用Pirani积分法作为补充，且Pirani积分法较病理分型更能反映肾病变的严重性和活动性，也能反映狼疮肾炎的治疗效果。 (1)WHO病理分型：括弧中为国际小儿肾脏病科研协作组(ISKDC)分类法。
①WHOⅠ型(ISKDC1a，1b)：本型罕见，为正常肾小球或轻微病变，极少部分患儿免疫荧光或电镜下可见肾小球有少许沉积物。
②WHOⅡ型(ISKDC2a，2b)：系膜增殖型肾小球肾炎，病变局限于系膜区，表现为程度不等的系膜细胞和基质增多，系膜区免疫沉积物阳性，仅有轻度节段性系膜增生者为2a型，系膜和系膜细胞增生为2b型。本型多表现为轻度血尿或蛋白尿，很少发生肾功能不全。
③WHOⅢ型(ISKDC3a，3b和4a)：局灶节段增殖型肾小球肾炎，部分肾小球存在急性或慢性病变，如节段性细胞增生、细胞坏死、内皮细胞增生、纤维素样坏死、白细胞浸润、透明血栓、系膜区和毛细血管壁见IgG、IgA、Clq、C3、C4、白细胞介素等沉积。约半数以上肾小球正常。临床上可表现为蛋白尿、血尿，高血压和轻度肾功能不全，亦可为肾病综合征。ISKDCAa指50%以上肾小球受累。
④WHOⅣ型(ISKDC5a，5b)：弥漫增生性肾炎、狼疮肾炎中半数以上是本型，病变广泛且严重，几乎全部肾小球受累，呈活动性毛细血管内增殖性改变，中性粒细胞渗出，纤维素样坏死;毛细血管壁显著增厚，管壁内透明血栓;坏死节段常见细胞性新月体;严重病例呈弥漫性坏死和新月体性肾炎，部分病例呈不同程度肾小球硬化。免疫荧光见所有肾小球、肾小管、包氏囊及球外毛细血管基底膜有各种免疫球蛋白，补体沉积，尤其是内皮下沉积明显，呈“满堂亮”现象。不规则大块内皮下沉积物使光镜下见毛细血管襻僵硬，毛细血管基底膜增厚呈“白金耳”现象(wire loops)。本型还存在严重的小管间质病变，显著的单核细胞浸润，坏死性血管炎。临床上本型患儿多为重症、血尿、蛋白尿、高血压、肾病综合征、肾功能不全，如不给予积极治疗，易进展为终末期肾功能衰竭。
⑤WHOⅤ型(ISKDC6)：膜性肾病，病变似特发性膜性肾病，表现为毛细血管襻的弥漫性增厚，后期基底膜增厚呈钉突样表现，但不同的是同时也见一定程度系膜与内皮细胞增生及系膜基质扩张。本型可进一步分为Ⅴa型：与原发性膜性肾病极似，细胞增生、浸润不明显;Ⅴb型：伴弥漫性系膜病变;Ⅴc型：伴局灶节段性细胞增生，浸润与硬化;Ⅴd型：伴弥漫增生性病变或新月体形成。a、b亚型较c、d亚型预后好，表明附加病变影响预后。
⑥WHOⅥ型：肾小球硬化型，此型与其他肾小球疾病晚期硬化相似，常伴随以上各型肾小球病变，如局灶节段或弥漫增殖性病变。部分人表现为单纯肾小球硬化。狼疮肾炎可以发生病理类型转化，如局灶增殖转化为弥漫性增殖，膜性肾炎转化为局灶节段增殖或弥漫增殖，系膜增殖可转变为局灶节段增殖等。
(2)肾小管及间质病变：狼疮肾炎中约50%～70%有肾小管间质病变，常见于弥漫增殖型，也见于局灶型，少见于膜型肾炎，罕见于系膜增生型。病变以小管萎缩，小管基底膜增厚，电子致密物沉积于小管基底膜及间质，严重者出现小管坏死。
(3)肾小血管病变：常见以下几种类型：
①高血压引起的血管病变常见。
②小叶间动脉及出入球小动脉呈内皮细胞肿胀、破坏，血管内血栓，IgG、C3沉积于血管壁，无炎症反应。
③坏死性小血管炎，抗中性粒细胞质抗体(ANCA)阳性。
④肾脏血栓微血管病(renal thrombotic microangiopathy)，在无坏死的基础上出现肾小动脉及间质毛细血管血栓，继而发展为肾小球硬化。
(4)活动性与慢性病变的判断：肾活检后可用半定量积分子方法评定病变情况，指导治疗。
①公认的活动性指标：有活动性病变者主张积极给予皮质激素，免疫抑制剂治疗。如：
A.肾小球节段性坏死。
B.肾小球细胞明显增生。
C.基底膜铁丝圈样改变。
D.内皮下及系膜区较多电子致密物沉积、核碎片及苏木素小体。
E.细胞新月体。
F.肾小血管病变。
G.间质广泛水肿及单核细胞浸润。
②慢性病变的证据：如肾小球硬化、纤维新月体、肾小管萎缩、肾间质纤维化、肾小囊粘连、肾小血管硬化。成年病人的资料认为这些慢性化指标，对预后的价值，就Ⅳ型病变而言有用，其五年存活率明显降低，重复肾活体组织检查动态观察意义更大。
(5)Pirani积分法：
①活动性病变：
A.毛细血管内增殖：
(1 )<25%的肾小球受累;
(2 )25%～50%的肾小球受累;
(3 )>50%的肾小球受累。
B.白细胞渗出：
(1 )轻度;
(2 )中度;
(3 )重度。
C.核崩解及纤维素样坏死：
(1 )<25%的肾小球受累;
(2 )25%～50%的肾小球受累;
(3 )>50%的肾小球受累。
D.细胞性新月体：
(1 )<25%的肾小球受累;
(2 )25%～50%的肾小球受累;
(3 )>50%的肾小球受累。
E.白金耳及透明血栓：
(1 )少量;
(2 )中等;
(3 )重度。
②瘢痕性病变：
A.肾小球硬化：
(1 )<25%的肾小球受累;
(2 )25%～50%的肾小球受累;
(3 )>50%的肾小球受累。
B.纤维性新月体：
(1 )25%～50%肾小球受累;
(2 )25%～50%的肾小球受累;
(3 )>50%的肾小球受累。
C.肾小管萎缩：
(1 )轻度;
(2 )中度;
(3 )重度。
D.间质纤维化：
(1 )轻度;
(2 )中度;
(3 )重度。