揭开MacTel 2的神秘面纱

2型黄斑毛细血管扩张症（MacTel2）是双眼黄斑区不明原因的视网膜毛细血管网改变及神经变性类疾病，常表现为黄斑区色素丢失、中心凹旁光感受器损伤、视网膜灰白透明度下降、结晶状沉着物、直角静脉伴色素斑块。MacTel2至今发病机制不清，且目前有关MacTel2的研究大部分集中于视网膜中央区域，而对于病灶的准确定位以及病变范围研究甚少。近日，MICHAELB.P.等人欲填补此空白，对MacTel2患眼进行了免疫组化及电镜观察，从而分析中央视网膜区域以外的全视网膜色素上皮层病理特征，并研究相关病变发生发展的细胞与分子机制。

该研究为病例对照研究，共纳入4名确诊为MacTel2的患眼及4名对照组患眼（详见表1）；分别进行了OCT、免疫组化及电镜观察。结果显示：健康眼RPE能够吞噬不断生长的光感受器外节尖端，从而使光感受器存活；而MacTel2患眼无光感受器外节吞噬现象、光感受器与RPE之间（视网膜下间隙）存在沉着物蓄积、全视网膜区域存在RPE顶部结构异常。

MacTel2患者视网膜下沉着物。A-B.MacTel2患者OCT可见视网膜下局灶性强反射及不均匀强反射信号（箭头）；C-F.HE染色显示：4只MacTel2患眼均可见光感受器与RPE间沉着物蓄积（箭头）；G-H.高倍镜显示：沉着物间可见色素颗粒。

MacTel2患眼分子生物学特征。A-B.所有MacTel2患眼视网膜下沉着物中存在视黄醛结合蛋白。C.捐赠者1&3患眼部分区域可见波形蛋白（红）和胶质纤维酸性蛋白（绿），为神经胶质成分；D-E.所有MacTel2患眼视网膜下沉着物均可见ML-视蛋白（红）和视紫红质（绿）染色，提示沉着物含有光感受器外节成分；F.COX2（线粒体标记物）缺失提示视网膜下沉着物不含有光感受器内节成分；G-H.CD16+细胞仅存在于视网膜中，并未存在于视网膜下沉着物中，提示视网膜下间隙无免疫应答反应，箭头为视网膜下沉着物。

RPE顶部表面沉着物超微结构分析。A.对照组织RPE顶部结构；B.MacTel2患眼RPE顶部表面可见一薄层沉着物；C-D.沉着物由光感受器外节（箭头）和圆囊泡样物质（三角形标志）组成；E-H.形态学显示介于退化的光感受器外节（箭头）与圆囊泡样物质（三角形标志）之间的中间物质，部分圆囊泡样物质内可见外节退化产物；I-K.RPE顶部表面沉着物大小与外节退化过程相关；L-O.与对照组相比，MacTel2患眼RPE顶部结构异常，表现为异常增厚及扭曲变形。

MacTel2患眼视网膜RPE可正常极化。A-C.RPE65染色（绿）标记MacTel2患眼细胞内成分，STRA6染色（红）标记MacTel2患眼基底膜和细胞间连接成分；D-E.CK8（红）表达于基底膜与细胞间连接成分；自发荧光（绿）显示脂褐质呈黄色；F-G.ZO1连续分布于RPE顶部表面；H-K.MERTK（红）在MacTel2患眼视网膜下沉着物中呈高表达（三角形标志），在RPE顶部表面呈低表达（箭头）；L-M.在健康对照组视网膜中，MERTK在RPE顶部表面呈高表达（箭头）。

该研究的创新之处有二：其一为该研究首次通过尸检，对MacTel2患眼全视网膜区域进行了分析与研究；其次，该研究发现MacTel2患眼虽然周边视网膜功能正常，但RPE顶部结构存在异常，同时无光感受器外节吞噬现象。值得一提的是，虽然尸检结果显示MacTel2患眼全视网膜区域均存在上述异常表现，但患者仅表现为黄斑区受累的相关临床表现，并未产生周边视网膜受损的相关症状，具体机制仍有待进一步研究。

相对于很多视网膜疾病来说，Mactel还是我们了解不够深入的一类疾病。根据目前的认识，Mactel1型仍然考虑是一种血管性疾病，而Mactel2型则更倾向于是一种神经变性类的疾病。Mactel研究小组为我们提供了很多关于这个疾病的发现，从视网膜的结构、影像学到治疗，让我们对它有了更深入的了解。2017年的NatureGenetics上也发表了关于Mactel2型的GWAS分析结果，发现Mactel2患者的甘氨酸和丝氨酸代谢存在异常，让我们又找到了一个新的方向。

本研究获取了4例Mactel2患者的视网膜病理，资料非常珍贵，同时研究者也首次对中心区域以外的视网膜进行了检查。这篇文献摘要也截取了这篇文章的大部分图片，可谓“有图有真相”，不用去看全文也能有很多收获。研究结果发现，在Mactel2患者中存在光感受器外节吞噬的下降以及RPE顶部结构的异常，但这二者之间的因果关系仍有待进一步证实。作者也提出了一些假设，认为全视网膜的光感受器或RPE的异常是导致Mactel的原因，由于黄斑区视网膜由于和周边部视网膜的结构和功能有所差异，从而表现出了我们所见到的集中在黄斑区的临床表现。