基因治疗之无脉络膜症解答

无脉络膜症(CHM)是一种X连锁隐性遗传病，以进行性光感受器、RPE、脉络膜萎缩为特点，发病率约为1:50000，临床上主要表现为夜盲、视野缩窄，后期疾病累及黄斑区时，会出现中心视力下降，严重影响患者日常生活。无脉络膜症由CHM基因突变所引起，CHM基因突变产生无功能的REP1蛋白，影响细胞囊泡转运功能，导致疾病的发生。目前对于无脉络膜症尚无有效治疗方法。

本研究报道了无脉络膜症患者经基因治疗后的近期及远期视力改变。该研究共入选六位CHM患者，均发现明确的CHM基因致病突变。六位患者中年龄最小者35岁，年龄最大者63岁，分别处于疾病病程发展的不同阶段，每位患者均选择视力较差眼行基因治疗，视力较好眼作为自身对照。研究者将携带正常CHM基因cDNA的腺相关病毒2型载体（AAV2-REP1）注射入治疗眼黄斑区视网膜下，主要观测指标为每位患者基线期及治疗后3.5年中的双眼最佳矫正视力（BCVA）。结果显示，病情较重、基线期视力较差的两名患者（P1和P4）在基因治疗后各个时间点的BCVA均较基线期有显著提高（治疗后3.5年较基线期分别提高21和18个ETDRS字母，同时对照眼BCVA分别下降18和6个ETDRS字母）；病情最轻、基线期视力最好的一名患者（P3）基因治疗后双眼BCVA均无明显变化，但图形ERG检查可发现治疗眼PERG振幅的轻度提高；基线期视力相对较好的两名患者（P2和P5）基因治疗后BCVA维持在基线期水平，而对照眼BCVA分别下降10和11个ETDRS字母；第六位患者（P6）治疗后3.5年治疗眼和对照眼的BCVA分别下降29和18个ETDRS字母，研究者认为可能是由于第六位患者注射的基因治疗载体总量只有前五位病人的60%，导致基因治疗效果不足以抵消疾病的自然病程进展从而导致视力恶化。每位患者基线期和基因治疗后的BCVA变化趋势及具体数值见图1和表1。

本研究显示了基因治疗对于CHM病人的视功能改善及维持作用，尤其对于基线视力差的晚期病人改善尤为显著，而且可以在较长时间内维持疗效。

本文就无脉络膜症的初步基因治疗结果进行了报道，这是眼科基因治疗领域的重大研究。通过本报道我们可以知道，基因治疗在部分视功能较差的无脉络膜患者中有一定疗效，且能维持较长时间。目前基因治疗在眼科的应用主要针对隐性遗传性疾病，即基因替代治疗，将外源治疗基因通过载体导入靶细胞，纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病，以达到治疗目的。现已进入临床试验阶段的视网膜疾病包括AAV2-RPE65载体治疗LCA（RPE65基因突变）、EIAV载体治疗Stargardt病（ABCA4基因突变）和USH l B亚型（MYO7A基因突变）；应用AAV2载体治疗RP（MERTK基因突变）和无脉络膜症（CHM基因突变）。现有的临床试验结果表明，在不同的遗传性视网膜疾病中，基因治疗大多能起到一定的改善患者视功能的作用，因而得到了很多学者的关注和研究。但是，基因治疗虽然是一项非常有前景的研究，但还需要大量的临床试验来明确治疗的时机、治疗的剂量及方案、各种载体的选择、观察治疗的预后等。我国在此领域近年来也有长足进步，主要集中在基因诊断和动物实验方面，临床研究相对落后，但我国患者众多，患者资源丰富，在基因诊断的普及的基础上，相信未来也会有重大的研究突破。