抗PDGF联合抗VEGF治疗湿性AMD

目前对于新生血管性年龄相关性黄斑变性（Neovascularage-relatedmaculardegeneration,NVAMD）的标准治疗是玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子（VEGF）药物，它可以明显提高NVAMD患者的视力预后。但即便如此，使用抗VEGF单药治疗仍不完美，一些患者会表现出对抗VEGF治疗的抗药性。

目前已提出多种机制以解释这种抗药性。其中，周细胞的作用被广泛关注。周细胞是覆盖在内皮细胞外表面的一层细胞，这种解剖学关系允许周细胞可通过旁分泌和近分泌给内皮细胞提供VEGF和其他生长因子。进而有人猜测，周细胞可保护内皮细胞不受抗VEGF药物的作用，从而成为抗药的元凶。

另外，周细胞是成纤维细胞的一个主要来源，参与到组织纤维化的病理性过程中。而晚期NVAMD总是包括着视网膜下膜的形成。因此，周细胞的缺失也许可减少新生血管复合物的纤维化进程，从而阻止NVAMD的发展。

血小板源性生长因子-BB（PDGF-BB）是一种同源二聚体，包含两条由二硫键相连的B链。它和周细胞的酪氨酸激酶受体相连，与周细胞的存活、募集及成熟过程密切相关。因而PDGF-BB的抑制剂可导致周细胞凋亡，从而打破对抗VEGF治疗的抗药性。E10030是一种PDGF-BB的拮抗剂，可以与PDGF-BB结合并抑制其作用。在临床前研究中，E10030可有效诱导周细胞的死亡。

在今年10月的Ophthalmology中，Jaffe等人报道了使用E10030联合一种抗VEGF药物（雷珠单抗）进行玻璃体腔注射以治疗NVAMD的1期临床试验，以评估E10030的安全性和耐受性。研究共纳入23名50岁及其以上的诊断为NVAMD的患者。第一部分包含15名患者。其中3人首先接受玻璃体腔内单药E10030（0.03mg）注射，并在之后的第2周、6周、10周接受玻璃体腔雷珠单抗（0.5mg）注射。另外12人（每3人一组共4组）在0天、1月、2月接受E10030（4组剂量分别递增为0.03,0.3,1.5,3.0mg）及雷珠单抗（0.5mg）的联合注射。第二部分的8人同样在0天、1月、2月接受E10030（剂量分别为0.3,1.5,3.0mg）及雷珠单抗（0.5mg）的联合注射。

结论发现，所有剂量（最高至3.0mg）的E10030联合雷珠单抗玻璃体腔注射都能被患者耐受，没有出现剂量限制的药物毒性或安全性问题，未发现不良事件。E10030与雷珠单抗的混合未导致眼内并发症的出现，例如角膜毒性、晶体毒性、眼内炎症及视网膜或脉络膜的血管病变。第12周的视力较基线水平平均提高了14个字母，59%的患者提高大于等于15个字母。FA显示，第12周的CNV面积较基线时平均减少85.5%。OCT方面，第12周的中心凹厚度较基线时平均降低38.9%。结论认为E10030与雷珠单抗联合玻璃体腔注射有良好的耐受性，视力及结构学改变提示这种联合注射也有良好的短期安全性。

文章讨论中提到，PDGF抑制剂会导致周细胞凋亡，因而在理论上会出现糖尿病视网膜病变中的微血管改变。但该研究在3个月和6个月的随访时并未发现例如微血管瘤这样的形态改变。这和临床前研究发现的正常宿主的周细胞可抵抗PDGF抑制剂相一致，但具体机制未明。无论如何仍需更长期的随访以评估PDGF抑制剂对正常宿主周细胞的作用。另外，PDGF抑制剂理论上也会增加血管的渗漏，虽然该研究未观察到这类表现，但仍需进一步的随访以确认。（正文所有图片均来自原文）

VEGF在湿性AMD的发病机理中起到关键作用，因此抗VEGF治疗在临床中取得了显著的效果，挽救了大量患者视力。但实践中发现，部分患者对抗VEGF的效果不理想。因此，考虑从其它的发病机理途径入手进行干预成为新的研究目标。本研究是从抗PDGF的角度，采用与抗VEGF联合用药的角度进行的E10030的I期临床试验，效果令人鼓舞。我们期待进一步的研究呈现较大样本的病例的有效性和安全性数据以及单独用药的有效性数据，使更多的患者受益。