苯妥英治疗急性视神经炎的II期临床研究

多发性硬化（multiplesclerosis,MS）是中枢神经系统的炎性脱髓鞘性疾病，其进展和复发可以引起神经轴索损伤；在眼部，MS可引起视神经及视网膜神经纤维层的神经退行性病变，从而导致急性脱髓鞘性视神经炎，造成视觉损害。

在MS急性复发期，神经细胞能量代谢失调引起一系列级联反应：Na+-K+-ATP酶活性降低导致细胞内Na+积聚，进而通过Na+-Ca2+交换引起有毒的Ca2+在细胞内积聚。与此同时，Na+通道在小神经胶质细胞的活化及随后的免疫攻击中起着重要作用。

苯妥英是一种选择性Na+通道抑制剂，在一些研究中显示出神经保护作用，其可在数天内快速达到有效血药浓度，这对MS复发时的神经保护具有重要意义，其作用可持续到活动性炎症的消失。RhianRaftopoulos等研究了苯妥英对发生急性视神经炎的MS患者的神经保护作用，发表在2016年1月的LancetNeurol杂志上。

2012年2月3日至2014年5月22日就诊于两个医疗中心的188名单侧急性脱髓鞘性视神经炎候选者中，有86人成功入选并被随机分配到治疗组（42人）和对照组（44人），最终有81人完成了整个临床试验。治疗组和对照组中各有10人和1人因药物不良反应症状停止了治疗但仍参与了随后的随访。

研究者分别测量了基线状态及6个月后随访时的以下几项数据：RNFL厚度（RNFLthickness）、黄斑体积（Macularvolume）、脱髓鞘病变的长度（Lesionlength）、平均视神经横断面面积（Opticnervecross-sectionalarea）、高对比度下的最佳矫正视力（LogMARvisualacuity）、低对比度下的最佳矫正视力（Low-contrastletterscore）、色觉（FM100-huetotalerrorscore）、VEPP100波的潜伏期（VEPlatency）及振幅（VEPamplitude）。同时监测了的入选者的血象和肝肾功及药物的不良反应。

研究者发现，苯妥英可以显著减轻急性视神经炎后发生的RNFL变薄与黄斑体积缩小。据此研究者推测，苯妥英抑制电压门控的Na+通道激活，可能在炎症性脱髓鞘性疾病时对神经节细胞及其轴突起到保护作用。作者也发现，应用苯妥英并不能带来显著的视力及VEP表现等功能方面的改善。研究者推测，应用较苯妥英更强、更特异的Na+通道阻滞剂，较本研究浓度更高的苯妥英浓度或在病情复发后更早地干预，可能会带来更好的临床效果。

作者认为此项研究的结果支持将苯妥英用作急性视神经炎时的神经保护药物，但仍需进一步的研究。

急性脱髓鞘性视神经炎多表现为单侧的急性或亚急性视力急剧下降，伴有色觉障碍、累及中心的视野缺损和患侧眼瞳孔传入障碍（RAPD阳性），其病理改变已被证实为自身免疫异常导致的视神经轴突髓鞘的受损。由于其病理机制和发病特点如年龄、性别、家族史以及脑脊液改变均与中枢神经系统的脱髓鞘病变非常相似且有着临床上的密切关联，故其临床分型为：特发性脱髓鞘性视神经炎（IDON）；多发性硬化相关性视神经炎（MS-ON）；视神经脊髓炎相关性视神经炎（NMO-ON）。美国的一项长期大样本、多中心、随机、双盲、对照观察的视神经炎治疗临床研究(ONTT)结果已经证实了激素干预对于视力的快速恢复具有积极的作用，而且这类患者的视功能也具有自行恢复的病程，但是残存的永久性视功能障碍如视野缺损、患眼RAPD阳性、色觉障碍以及视网膜神经纤维层的变薄都提示持续存在着的视神经轴突及视网膜RGC受损，因此，保护或阻止脱髓鞘性视神经炎的继发性神经受损一直是神经眼科领域所关注的焦点，基于神经受损的各种病理和分子生物学机理，既往的实验或临床研究已经展示了视神经保护的各种途径，如神经生长因子、siRNA、L－精氨酸、睫状和脑源性神经营养因子（阻止RGC和髓鞘丢失，防止RNFL变薄，促进神经轴突再生）、美金刚和苯扎托品（抗帕金森病）、促红细胞生成素（保护视网膜Muller细胞）等。本文的研究基于神经受损的钠通道机制，通过随机双盲对照研究，观察到了苯妥英在多发性硬化的急性视神经炎发作后，可以减少RNFL的变薄和黄斑体积减少，拓展了视神经保护研究领域的思路。从临床疗效方面，虽然本文中的视力和VEP没有改善，但是如果纳入重要的评价视神经功能的指标——视野检查，或许能够为苯妥英的神经保护作用取得更为重要的临床证据，这也是本研究的唯一遗憾之处。