幼年特发性关节炎(JIA)是儿童最常见的风湿病，并且这类患者合并葡萄膜炎的风险较高，大约有12-38%的患者在关节炎发作后的7年内会出现葡萄膜炎。应用目前的筛查和治疗方法，仍有高达15%的JIA儿童双眼视觉障碍，甚至部分成为法定盲人。既往的研究已经在成人和部分儿童葡萄膜炎病例中证实，肿瘤坏死因子α(TNF-α)在自身免疫性葡萄膜炎的发病机制中发挥重要的作用。阿达木单抗是一种全人源化的抗TNF-α的单克隆抗体，在一项多中心、随机、双盲、平行分组的临床试验中证实，该药对治疗类风湿关节炎有明显疗效。这些研究结果也促进了阿达木单抗对甲氨蝶呤难治性JIA相关葡萄膜炎治疗的研究。今天介绍一篇评估阿达木单抗有效性和安全性的文章，其研究结果发表在NEJM上。
本研究为一个多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。所有患者在试验前都已接受至少12周的每周稳定剂量的甲氨蝶呤的治疗，根据严格的纳入和排除标准，最后在英国14个研究中心接受筛选的332例患者中，有60例患者被随机分配接受阿达木单抗的治疗，30例接受安慰剂治疗（表1）。试验开始后，所有患者都接受每周稳定剂量口服或皮下注射甲氨蝶呤（10-20mg/m2；最大剂量为25mg/m2）的治疗，随着生长发育可增加剂量，但不能因为临床上的原因增加剂量。试验组接受阿达木单抗（体重<30kg的患者20mg，体重>30kg的患者40mg）的治疗，对照组接受安慰剂治疗，给药方式为每2周一次皮下注射。持续观察患者2年，并在第4、8、12周，及此后的每12周进行一次随访，直至第18个月或者由于患者治疗失败而停止治疗方案，此后继续接受随访6个月。主要终点为治疗失败的时间，使用SUN标准对葡萄膜炎治疗效果进行评估。
试验结果表明，使用甲氨蝶呤联合阿达木单抗组与联合安慰剂组相比，能显著延迟治疗失败的时间（风险比，0.25；95%置信区间，0.12-0.49；P<0.0001）（图1A）。在18个月的试验时间里，加用阿达木单抗组未达到治疗失败中位时间，而安慰剂组达到治疗失败中位时间的为24.1周（95%置信区间，12.4-81.0）（图1A）。试验组治疗失败的比例也显著低于安慰剂组（16例[27%]vs.18例[60%],相对危险度，0.40；95%置信区间，0.22-0.73；P=0.002）。其中共有63例患者试验前每日使用2滴或更多局部激素的治疗，并随机分配到2组中，最后试验组使用剂量减少至2滴以下患者比例显著多于安慰剂组（45例中的23例[51%]vs.18例中的3例[17%]；风险比，3.72；95%置信区间，1.09-12.71；P=0.04）（图1B）。但是试验组与安慰剂组相比有更多副作用和严重副作用发生，每患者年副作用发生率分别为10.07次（95%置信区间，9.26-10.89）和6.51次（95%置信区间，5.26-7.77）（表2），每患者年严重副作用发生率为分别为0.29次（95%置信区间，0.15-0.43）和0.19次（95%置信区间，0.00-0.40）（表3）。
当然本研究也存在局限性，SUN标准作为主要终点指标的组成部分，虽然是国际公认的标准，但是该标准尚未验证可用于儿童。
综上所述，阿达木单抗联合甲氨蝶呤是治疗JIA相关葡萄膜炎的有效方法，但是与安慰剂联合甲氨蝶呤相比有更多的副作用和严重副作用发生。
参考文献：Ramanan,A.V.etal.AdalimumabplusMethotrexateforUveitisinJuvenileIdiopathicArthritis.NEnglJMed，2017，376：1637-1646.
点评：随机对照前瞻性的研究在葡萄膜炎领域是奇缺的。本研究针对儿童JIA相关前葡萄膜炎，比较了MTX+ADA和MTX+安慰剂治疗的差异，研究设计科学严谨，多中心参与且患者数量较大，因此得以在NEJM发表。个人认为虽然MTX+ADA治疗的有效性明显强于MTX+安慰剂组，但前者的各种副作用较高，尤其是各种感染（咽炎、扁桃体炎、水痘及其他病毒感染）、关节痛、头痛等症状，明显高于MTX+安慰机组，因此本研究的两种治疗方法之间的优劣势与风险均非常突出，其临床实际指导意义有待于进一步探讨。对于JIA相关葡萄膜炎，目前循证医学最足的仍然是MTX，但对于MTX难以控制的患者，联合其他免疫抑制剂如环孢素或他克莫司，可能也是值得研究的课题。
1.对肾上腺皮质激素有反应的眼科炎性病变及眼部表面的细菌感染或有感染危险的情况； 2.眼用激素用于眼睑、球结膜、角膜、眼球前段组织及一些可按受激素潜在危险性的感染性结膜炎等炎性疾病，可以减轻水肿和炎症反应。它们也适用于慢性前葡萄膜炎、化学性、放射性、灼伤性及异物穿透性角膜损伤； 3.有抗感染成分的复方制剂可以应用于发生眼表感染危险大的部位和预计有大量细菌存在于眼部的潜在危险时； 4.本品
健客价： ￥30.5用于治疗葡萄膜炎、角膜炎、巩膜炎，抑制角膜新生血管的形成，治疗眼内手术后、激光滤帘成形术后或各种眼部损伤的炎症反应，抑制白内障手术中缩瞳反应；用于准分子激光角膜切削术后止痛及消炎。
健客价： ￥23外眼部和前眼部的炎症性疾病(眼睑炎、结膜炎、角膜炎、巩膜炎、表层巩膜炎、虹膜炎、虹膜睫状体炎、葡萄膜炎、术后炎症等)。
健客价： ￥14.5用于治疗葡萄膜炎、角膜炎、巩膜炎，抑制角膜新生血管的形成，治疗眼内手术后、激光滤帘成形术后或各种眼部损伤的炎症反应，抑制白内障手术中缩瞳反应；用于准分子激光角膜切削术后止痛及消炎；春季结膜炎、季节过敏性结膜炎等过敏性眼病，预防和治疗白内障及人工晶体术后炎症及黄斑囊样水肿，以及青光眼滤过术后促进滤过泡形成等。
健客价： ￥5用于治疗葡萄膜炎、角膜炎、巩膜炎，抑制角膜新生血管的形成，治疗眼内手术后、激光滤帘成形术后或各种眼部损伤的炎症反应，抑制白内障手术中缩瞳反应；
健客价： ￥41．对肾上腺皮质激素有反应的眼科炎性病变及眼部表面的细菌感染或有感染危险的情况； 2．眼用激素用于眼睑、球结膜、角膜、眼球前段组织及一些可按受激素潜在危险性的感染性结膜炎等炎性疾病，可以减轻水肿和炎症反应。它们也适用于慢性前葡萄膜炎、化学性、放射性、灼伤性及异物穿透性角膜损伤； 3．有抗感染成分的复方制剂可以应用于发生眼表感染危险大的部位和预计有大量细菌存在于眼部的潜在危险时；本品中特有的
健客价： ￥33.5对肾上腺皮质激素敏感的眼科炎性病变伴有眼部表面的细菌感染危险的以下情况； 用于眼睑、球结膜、角膜、眼球前段组织以及一些可接受激素潜在危险性的感染性结膜炎等炎性疾病，可以减轻水肿和炎症反应，也适用于慢性葡萄膜炎、化学性、放射性、灼伤性及异物穿透性角膜病变。
健客价： ￥7.5用于治疗葡萄膜炎、角膜炎、巩膜炎，抑制角膜新生血管的形成，治疗眼内手术后、激光滤帘成形术后或各种眼部损伤的炎症反应，抑制白内障手术中缩瞳反应；用于准分子激光角膜切削术后止痛及消炎；春季结膜炎、季节过敏性结膜炎等过敏性眼病，预防和治疗白内障及人工晶体术后炎症及黄斑囊样水肿，以及青光眼滤过术后促进滤过泡形成等。
健客价： ￥10.8用于治疗葡萄膜炎、角膜炎、巩膜炎，抑制角膜新生血管的形成，治疗眼内手术后、激光滤帘成形术后或各种眼部损伤的炎症反应，抑制白内障手术中缩瞳反应；用于准分子激光角膜切削术后止痛及消炎；春季结膜炎、季节过敏性结膜炎等过敏性眼病，预防和治疗白内障及人工晶体术后炎症及黄斑囊样水肿，以及青光眼滤过术后促进滤过泡形成等。
健客价： ￥8用于治疗葡萄膜炎、角膜炎、巩膜炎等。
健客价： ￥51.当使用皮质类固醇可以安全的减轻水肿和炎症的情况下，本品可以适用于治疗眼睑和球结膜炎、葡萄膜炎、角膜和眼前节的炎症等对皮质类固醇敏感性的炎症。（例如季节性过敏性结膜炎、红斑痤疮性角膜炎、浅层点状角膜炎、带状疱疹性角膜炎、虹膜炎、睫状体炎、特异反应性角结膜炎等）。 2.本品也适用于治疗各种眼部手术后的术后炎症。
健客价： ￥95用于治疗葡萄膜炎、角膜炎、巩膜炎，抑制角膜新生血管的形成，治疗眼内手术后、激光滤帘成形术后或各种眼部损伤的炎症反应，抑制白内障手术中缩瞳反应；用于准分子激光角膜切削术后止痛及消炎；春季结膜炎、季节过敏性结膜炎等过敏性眼病，预防和治疗白内障及人工晶体术后炎症及黄斑囊样水肿，以及青光眼滤过术后促进滤过泡形成等。
健客价： ￥8用于治疗葡萄膜炎、角膜炎、巩膜炎，抑制角膜新生血管的形成，治疗眼内手术后、激光滤帘成形术后或各种眼部损伤的炎症反应，抑制白内障手术中缩瞳反应；用于准分子激光角膜切削术后止痛及消炎；春季结膜炎、季节过敏性结膜炎等过敏性眼病，预防和治疗白内障及人工晶体术后炎症及黄斑囊样水肿，以及青光眼滤过术后促进滤过泡形成等。
健客价： ￥8适应症为主要用于急、慢性结膜炎、角膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎、急性巩膜炎、白内障、青光眼、角膜移植术后及眼部机械或化学烧伤处理。本品也可用于外耳炎症处理。
健客价： ￥24.61.对肾上腺皮质激素有反应的眼科炎性病变及眼部表面的细菌感染或有感染危险的情况； 2.眼用激素用于眼睑、球结膜、角膜、眼球前段组织及一些可接受激素潜在危险性的感染性结膜炎等炎性疾病，可以减轻水肿和炎症反应。它们也适用于慢性前葡萄膜炎、化学性、放射性、灼伤性及异物穿透性角膜损伤；
健客价： ￥12对肾上腺皮质激素有反应的眼科炎性病变及眼部表面的细菌感染或有感染危险的以下情况：用于眼睑、球结膜、角膜、眼球前段组织及一些可接受激素潜在危险性的感染性结膜炎等炎性疾病，可以减轻水肿和炎症反应。也适用于慢性前葡萄膜炎、化学性、放射性、灼伤性及异物穿透性角膜病变。
健客价： ￥211.对肾上腺皮质激素有反应的眼科炎性病变及眼部表面的细菌感染或有感染危险的情况； 2.眼用激素用于眼睑、球结膜、角膜、眼球前段组织及一些可接受激素潜在危险性的感染性结膜炎等炎性疾病，可以减轻水肿和炎症反应。它们也适用于慢性前葡萄膜炎、化学性、放射性、灼伤性及异物穿透性角膜损伤； 3.有抗感染成分的复方制剂可以应用于发生眼表感染危险大的部位和预计有大量细菌存在于眼部的潜在危险时； 本品中特
健客价： ￥15.8
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