新生血管是导致年龄相关性黄斑变性（AMD）视力下降的重要因素。目前主要的治疗手段是玻璃体腔注射抗VEGF药物。但多次有创治疗给患者和眼科医生都带来很大的负担。是否有口服药物能解决这一难题呢？2017年8月《JAMAOphthalmology》上来自伦敦医学院眼科的一项研究为抗VEGF治疗开启了新的方向。
酪氨酸激酶是一种重要的信号传导因子。在眼内，VEGF和血小板源性生长因子依靠酪氨酸激酶与细胞表面的受体结合，将信号传递至细胞内。酪氨酸激酶功能异常与许多肿瘤有关，所以酪氨酸激酶抑制剂被用于肿瘤的治疗。舒尼替尼（Sunitinib）是一种酪氨酸酶抑制剂，被用于治疗肾细胞癌、胃肠道间质瘤，胰腺神经内分泌肿瘤。在兔子
角膜新生血管模型中，眼局部应用舒尼替尼可抑制新生血管的生成，其作用是贝伐单抗的3倍。
X-82是一种新型有效的多激酶，是VEGF受体和血小板源性生长因子受体的抑制剂。其结构与舒尼替尼相似，但分子体积较舒尼替尼小，组织内聚集量少，副作用小。已有动物实验表明，口服X-82可以抑制小鼠模型脉络膜新生血管、视网膜新生血管。细胞培养同样证明其有抗新生血管的作用。
本实验对口服X-82治疗新生血管性AMD（n-AMD）的有效性及安全性进行初步研究，以评估是否要进一步进行大型随机临床实验。
【方法】研究纳入2012年11月~2015年3月美国5个视网膜临床中心的50岁以上的n-AMD患者，35人为实验组，7人为治疗对照组。患者既往可有或无抗VEGF治疗史。实验组口服不同剂量X-82共24周。50mg/隔日（3人），50mg/日（8人），100mg/隔日（4人），100mg/日（10人），200mg/日（7人），300mg/日（3人），随访过程中按需进行玻璃体腔注药。患者随访时间：第14天以及每月（共7个月，其中吃药6个月、另外观察1个月）对患者的
视力、OCT、玻璃体注药次数及不良反应进行研究。
【结果】视力：25人（71%）完成X-8224周治疗，除了1人外，其余24人视力维持或提高3.8&plu
smn;9.6个字母（Fig.1）。
Fig.125名完成24周X-82治疗患者BCVA平均约提高4个字母。
玻璃体腔注药次数：25位完成24周治疗的患者进行玻璃体腔注药的平均次数是0.68次，15人（60%）没有进行玻璃体腔抗VEGF治疗。10位患者首次注射的平均时间是130天。除了50mg/隔天组，其余治疗组玻璃体腔注药率非常低。完成24周治疗的每日给药组的平均注射次数为0.4次。300mg/日组无一例进行抗VEGF治疗。
中心视网膜厚度（CRT）：X-82治疗后无一例患者CRT厚度增加，其中27人无变化，2人轻度变薄，6人明显变薄。50mg/隔天-100mg/日CRT变化不明显。200mg/日组7位患者中5人厚度降低，300mg/日组3人中2人厚度降低。这些患者都没再进行玻璃体腔抗VEGF治疗。厚度下降通常伴随视力的提高。完成24周治疗的患者平均厚度下降50±97um。反应最好的是以前未经治疗的患者（Fig.2）。
Fig.2X-82治疗患者中心视网膜厚度明显下降，其中蓝色为既往未接受玻璃体腔抗-VEGF治疗患者，CRT下降水平最大；黄色为既往接受玻璃体腔抗VEGF治疗患者，CRT下降水平最小。
不良反应：口服X-82最常见的不良反应是腹泻（n=6），恶心（n=5），疲劳（n=5），转氨酶升高（n=4）。转氨酶升高与药物剂量之间的关系不明确，但是所有患者治疗停止后转氨酶水平恢复正常。
【结论】从安全性和有效性方面看，200mg/日是最好的剂量。此剂量没有不良反应发生，而且在不进行玻璃体腔注药的情况下视力提高和CRT降低明显。X-82的半衰期短，＜9小时，所以也可以按100mg，每日两次给药。口服X-82可明显降低玻璃体腔抗VEGF治疗的次数。口服X-82最常见的不良反应是疲劳、恶心和腹泻，但是通常为轻到中度，而且停药后恢复。转氨酶升高与剂量无关，对所有应用X-82的患者要进行
肝功能检测。本研究为小样本量研究，通过本实验的初步探索，可进行大样本量随机对照实验进一步对X-82治疗n-AMD的安全性和有效性进行研究。
【参考文献】JacksonTL,BoyerD,BrownDM,ChaudhryN,ElmanM,LiangC,O'ShaughnessyD,ParsonsEC,PatelS,SlakterJS,RosenfeldPJ.OralTyrosineKinaseInhibitorforNeovascularAge-RelatedMacularDegeneration:APhase1Dose-EscalationStudy.JAMAOphthalmol.2017Jul1;135(7):761-767.doi:10.1001/jamaophthalmol.2017.1571.PubMedPMID:28570723.
短评：
年龄相关性黄斑变性（AMD）是50岁以上人群致盲的主要原因，尤其是新生血管性（湿性）AMD，可以导致严重的视力丧失。抗VEGF疗法虽然已经使新生血管性AMD的预后得到了极大的改善，但仍有相当比例的患者对抗VEGF治疗无明显应答，此外，抗VEGF治疗需要频繁玻璃体腔注药，存在眼内感染的风险，而且患者及其家庭的负担也较重，因此，我们亟需探索新的治疗方法，进行多靶点治疗及协同治疗。目前的研究重点是一些无需眼内注射，药效时间长及安全性高的药物，如口服VEGFR/PDGFRX-82、0.2%OHR-102（乳酸角鲨多胺）滴眼液、缓释抗VEGF胶囊等。其中全身应用的药物还可同时治疗双眼AMD，有着额外的优势，但必须仔细权衡其不良反应。
该研究报道了X-82的1期临床试验的结果，X-82是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是VEGF受体和血小板源性生长因子受体的抑制剂。众多的TKIs正在进行临床试验，有些已被批准用于多种癌症的治疗。另一种治疗新生血管性AMD的TKI---帕唑帕尼（Pazopanib）的局部制剂也正在进行临床试验，结果显示帕唑帕尼与常规抗VEGF治疗相比，未能提供额外的治疗效益。
该1期研究是为期24周的随访期剂量递增研究。研究共纳入了35名新生血管性AMD患者，7人未接受过抗VEGF治疗，28人曾接受过抗VEGF治疗。随访期间，10名受试者（29%）由于药物不耐受（N＝6）或不相关的原因（N＝4）而没有完成研究，退出率很高，可能会影响这项研究的结果。药物安全性是本研究的主要结果。研究中11.4%的受试者肝酶升高，停药后可恢复正常。转氨酶升高的患者比例较大，提示该药物可能存在一定的肝脏毒性，在今后的研究中需要仔细监测。尽管作者认为药物的剂量与肝酶的作用没有关系，但考虑到肝功能的复杂性和本研究的样本量较小，可能需要进行更大规模的研究来确定这种关系是否确实是剂量依赖性的。此外，在35名受试者中，28名曾接受过抗VEGF治疗，而有关疾病活动度、治疗时间及入组前注射次数的描述较少，因此，该药物对视力及抗VEGF再治疗需求的研究结果也值得进一步探讨。
目前X-82的2期研究已完成注册，并纳入了157名患者，相信在不久的将来，2期研究能够在X-82的安全性及有效性方面提供更多的信息，为新生血管性AMD的治疗提供新的方向。
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