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视网膜变性疾病

2018-04-17 来源:眼科学大查房  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:感光细胞死亡是导致视力丧失和其他视网膜变性疾病的根本原因,细胞凋亡是最具特征的程序性细胞死亡。

 美国哈佛大学医学院眼科系主任JoanWMiller教授报告了视网膜变性疾病细胞死亡的机制、感光细胞死亡实验模型和视网膜变性疾病的神经保护治疗策略。


概述
 
在许多眼部疾病中,感光细胞死亡是导致视力丧失的根本原因,这些眼部疾病包括年龄相关性黄斑变性(AMD)、视网膜色素变性和视网膜脱离(RD),这些疾病影响了全球数千万人群。就这些眼部疾病的治疗而言,目前尚无可有效预防感光细胞死亡的措施。许多研究关注细胞死亡的机制,旨在明确退行性视网膜疾病的治疗靶点。细胞凋亡是最具特征的程序性细胞死亡,曾被认为是引起感光细胞变性的主要机制。事实上,在RD实验模型中,在诱导细胞凋亡中发挥重要作用的半胱天冬酶在垂死的感光细胞中被活化。奇怪的是,抑制半胱天冬酶并不能防止感光细胞消亡。这表明细胞死亡还存在其他机制。最近越来越多的证据表明,非凋亡性细胞死亡,如自噬和坏死,也受具体的分子调节,如自噬蛋白和受体相互作用蛋白(RIP)激酶。JoanWMiller教授总结了细胞死亡信号通路相关知识及细胞死亡信号通路对感光细胞死亡的作用。通过识别另一种细胞死亡通路,并了解如何抑制上述通路,可以预防多种眼部疾病所致的视力丧失。

细胞死亡的分类:细胞凋亡、自噬和坏死
 
凋亡、自噬和坏死细胞的形态特征显著不同,但是形态特征仍然是区分不同形式细胞死亡的金标准。凋亡、自噬和坏死细胞的遗传和生化特征也已被发现,其可相互影响。

凋亡诱导因子介导的线粒体通路
 
凋亡诱导因子(AIF)可激活半胱天冬酶依赖性细胞凋亡通路。AIF可从线粒体释放入细胞核中,其已被证明在感光细胞死亡中发挥重要作用。

RIP激酶与细胞坏死
 
RIP激酶(RIPK)信号通路与外源性半胱天冬酶信号通路和核转录因子-κB(NF-κB)信号通路密切相关。半胱天冬酶能够抑制RIPK信号通路和减少细胞坏死。然而,当半胱天冬酶被抑制,RIP激酶被激活,细胞坏死增加,细胞凋亡减少。

自噬相关蛋白(Atg)家族
 
细胞自噬是一个过程,是细胞将其无用的或异常的成分降解,以维持细胞的能量水平,从而保证细胞在饥饿期间存活。细胞自噬能够促进细胞存活或细胞死亡。

线粒体与细胞死亡
 
线粒体可以诱导半胱天冬酶非依赖性细胞死亡。线粒体膜的稳定性对细胞至关重要。影响线粒体膜电位的因素(跨膜电化学梯度)是神经保护治疗的靶点。

炎症与细胞死亡
 
炎症性调节剂释放,导致组织损伤,从而导致细胞存活或死亡。轻度炎症可修复细胞,慢性或长期炎症可破坏细胞。促炎物质、多蛋白复合物被称为炎性复合物,可对许多触发因子产生应答,这些触发因子包括细菌毒素、病毒核酸、蛋白质或脂质。半胱天冬酶Ⅰ是炎性复合物的关键成分,其可以诱导程序性细胞死亡(pyroptosis),程序性细胞死亡是不同于细胞凋亡的细胞死亡。细胞死亡会导致炎症反应。对于导致慢性炎症和细胞死亡的一系列事件,很难对其进行剖析。

感光细胞死亡实验模型
 
若干感光细胞死亡实验模型(图)已被用于研究神经保护疗法。

实验性RD模型
 
实验性RD模型用于研究感光细胞死亡和神经保护机制。若神经视网膜与视网膜色素上皮细胞(RPE)和脉络膜血管分离,则感光细胞会死亡。来自脉络膜血管的物质可为视网膜提供营养和支持。实验中,可以经视网膜下注射玻璃酸钠诱导RD,然后通过显微镜观察感光细胞死亡。该模型可用于研究视网膜相关疾病中感光细胞死亡,这些疾病包括RD、AMD、糖尿病性视网膜病变与早产儿视网膜病变(ROP)。该模型还可用于对一些疾病(如视网膜色素变性)建模,其中感光细胞遗传易感性是导致视力下降的根本原因。

损伤模型
 
双链RNA(dsRNA)可与toll样受体3(TLR3)结合,TLR3可介导先天性免疫应答和细胞死亡。通过双链RNA诱导的视网膜变性小鼠模型可发现,RIP激酶可介导细胞坏死和增加炎症反应,因此,程序性细胞坏死是dsRNA诱导视网膜变性的关键,并可促进炎症反应。其他损伤模型还涉及钠碘酸盐(Na-IO3)或过氧化脂,上述物质可对视网膜产生毒性,通过对RPE产生化学性损伤可诱导感光细胞死亡。

遗传性视网膜变性(IRD)模型
 
视网膜色素变性可导致视杆细胞功能不良,视杆细胞主要负责外周视力和夜视力。然而,视杆细胞减少后,视锥细胞功能也下降,这些感光细胞主要集中在视网膜中心凹,可分辨物体的细节和颜色。视杆细胞与视锥细胞的死亡机制不同。Murakami等对10只RD小鼠进行研究发现,濒死视杆细胞表现出凋亡特征,而视锥细胞则表现为坏死(Murakamietal,2012)。这进一步证实视杆细胞和视锥细胞的死亡机制不同。
 
神经保护策略

抑制半胱天冬酶
 
早期实验性RD模型表明,感光细胞凋亡与半胱天冬酶激活有关。Zacks等证实,RD后Fas介导的细胞凋亡通路被激活,抑制Fas激活能够降低半胱天冬酶-9活性(Zacketal,2004)。然而,当对抑制半胱天冬酶的作用进行测试,并将其作为神经保护策略发现,半胱天冬酶抑制剂并不能预防细胞死亡。相反,视网膜色素变性和RD啮齿类动物模型(Leonardetal,2007和Zadro-Lamoureuxetal,2009)显示,激活内源性X连锁凋亡抑制蛋白(XIAP)已被证明具有保护作用,其可作为有效的神经保护策略。

抑制细胞凋亡与细胞坏死
 
Trichonas等发现,RD后感光细胞功能下降,RIPK介导的细胞坏死也是细胞死亡的主要形式,另外,当半胱天冬酶被抑制,RIP介导的细胞坏死成为细胞死亡的主要形式(Trichonasetal,2010)。这可能可以解释为何抑制半胱天冬酶不能成功预防感光细胞死亡。
 
RIPK介导的程序性细胞坏死和凋亡是感光细胞死亡的机制,同时抑制RIP激酶和半胱天冬酶对产生有效的神经保护作用至关重要(Trichonasetal,2010;图)。Murakami等也证实了上述结果。此外,Murakami等IRD模型还表明,在视杆细胞凋亡后,RIPK介导的细胞坏死是视锥细胞非自主死亡的重要形式(Murakamietal,2012),这强调了需要抑制细胞凋亡和细胞坏死才能产生神经保护作用。

睫状神经营养因子
 
睫状神经营养因子(CNTF)可以作用于白细胞介素-6(IL-6)受体,具有潜在的神经保护作用。动物实验已经表明,CNTF可引起神经元和少突胶质细胞数量增加,其还能够减少炎症对组织的破坏。Neurotech应用能够分泌CNTF的人类细胞(NT-501)研发了一项技术,早期临床试验显示,CNTF用于治疗视网膜色素变性和继发于AMD的局部萎缩,疗效和耐受性良好。

溴莫尼定
 
溴莫尼定为选择性α2肾上腺素能受体激动剂,能够减少房水生成,增加神经营养因子产生,保护细胞不变性,上述机制尚未明晰。Allergan公司正在进行玻璃体内注射溴莫尼定治疗局部萎缩2期临床试验。

临床试验路径
 
迄今为止,眼科临床试验中神经保护一直未成功。应该基于RD模型开展实证研究,探讨视力能否提高。对于慢性疾病,如AMD和IRD,应研制缓释剂。玻璃体内注射药物耐受性良好将有助于将神经保护治疗纳入标准治疗。

结论
 
感光细胞死亡是导致视力丧失和其他视网膜变性疾病的根本原因,细胞凋亡是最具特征的程序性细胞死亡。然而,十几年来试图使用具有神经保护作用的药物预防细胞凋亡均失败了。研究已经证明,细胞凋亡途径和非凋亡途径均可促进感光细胞死亡,同时抑制半胱天冬酶和RIP激酶可有效延迟感光细胞死亡时间。进一步了解感光细胞死亡的复杂分子机制有助于提出新策略,预防视力丧失。
 
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