综述目的现阶段的新生血管性青光眼（NVG）治疗改善了NVG的预后，但仍存在明显不足,血管内皮生长因子（VEGF）目前已经成为治疗NVG的热门靶点。
综述方法对近年PubMed数据库中与抗VEGF药物及新生血管青光眼治疗相关的文献进行检索与回顾，总结抗VEGF在NVG治疗中的应用。
最新进展尽管目前关于抗VEGF药物的报告多为小样本、无对照的观察试验，研究结果显示，抗VEGF药物可引起眼部新生血管的消退或减轻。对于尚未发生永久性房角粘连的NVG患者，抗VEGF药物可引起眼压的快速下降，但由于其作用时间不
持久，往往仍需接受后续的全视网膜光凝（PRP）治疗，甚至手术治疗；对于房角已经形成粘连性关闭的NVG患者，使用抗VEGF药物并不能降低眼压，但作为滤过手术的辅助治疗，有可能提高手术成功率。
总结抗VEGF药物对NVG患者有一定的治疗效果，但不能替代对原发病的治疗。还需要进行大样本、多中心、随机对照试验在此领域进行深入研究。
【关键词】抗VEGF药物；新生血管性青光眼；全视网膜光凝；青光眼滤过手术
引言
新生血管性青光眼(neovascularglaucoma，NVG)是一种因眼部组织缺血而诱发的难治性青光眼，常继发于
糖尿病视网膜病变、视网膜血管阻塞性疾病及眼缺血综合征等眼病[1]。NVG患者的虹膜和小梁网表面出现新生纤维血管膜，机械性阻塞房水外流，引起眼压升高；后期血管膜收缩还可导致周边虹膜前粘连及房角关闭。关于NVG的临床表现，最早记载于1866年；Coats于1906年用“虹膜红变”一词描述虹膜出现的新生血管；之后与虹膜及房角新生血管继发眼压升高相关的报告时有出现[2]；1963年Weiss等[3]用“neovascularglaucoma”命名该疾病，此名称一直沿用至今。
NVG在临床上属于难治性青光眼，早年间NVG的治疗效果差，最终常需摘除眼球以缓解顽固性疼痛。随着科技的进步，NVG治疗已取得长足进展，主要包括2方面，一方面为治疗引起新生血管的原发病，另一方面为降低眼压。在针对原发病的治疗中，全视网膜光凝（panretinalphotocoagulation，PRP）为目前治疗缺血性视网膜病变的标准方案。PRP通过激光产热破坏耗氧感受器及视网膜色素上皮，减少视网膜对氧气的需求，改善视网膜内层氧合作用，从而有效地减少新生血管形成因子的释放，促使原有新生血管的闭锁，并抑制虹膜及房角新生血管的生长。当屈光间质不清时，可根据情况行玻璃体和（或）白内障摘除术，联合PRP治疗。在NVG早期，即房角仅有新生血管膜生长，但尚未发生房角永久性粘连性关闭时，单纯PRP常可使新生血管消退，眼压下降。但在NVG后期，房角的新生血管膜收缩导致房角粘连性关闭，即使新生血管消退，眼压也无法恢复正常。此时需通过药物和（或）手术降低眼压。对于局部降眼压药物治疗，可以使用碳酸酐酶抑制剂、β-肾上腺素能受体阻滞剂及选择性α2肾上腺素能受体兴奋剂。手术治疗包括传统的小梁切除术、青光眼引流阀植入术及睫状体破坏性手术等[1]。
现阶段的NVG治疗在相当大程度上改善了NVG的预后，但仍存在明显不足。NVG患者行PRP后，新生血管并不能快速消退，眼压也需数日才可能下降，在此期间患者仍需忍受高眼压造成的诸多不适。此外，在高眼压及眼部存在新生血管的情况下行内眼手术，存在容易出血、炎症反应重、滤过泡易疤痕化等风险，严重影响NVG手术的成功率。而睫状体破坏性手术可导致视力明显下降与眼球萎缩等[4]，一般只用于终末期NVG患者。鉴于上述不足，人们一直努力寻找更有效的治疗办法。
随着对NVG发病机制认识的逐渐深入，NVG治疗也有新的突破。对NVG的临床及组织病理学研究发现，97%的NVG与眼部视网膜缺血性疾病相关，视网膜缺血、缺氧可引起血管生长因子的释放，这些因子在后节可诱发视网膜新生血管，弥散到前节可导致虹膜及房角形成新生血管。目前发现具有促进血管生成活性的因子包括血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（basicfibroblastgrowthfactor，bFGF）、
胰岛素样生长因子（insulin-likegrowthfactors，IGF）、转化生长因子（transforminggrowthfactor，TGF）、白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）和血小板源性生长因子（platelet-derivedgrowthfactor，PDGF）等[5-8]。其中，VEGF被认为是最主要的促进新生血管生成的细胞因子[5,8]，VEGF目前已经成为治疗NVG的热门靶点。本文主要综述抗VEGF药物在NVG治疗中的应用。
抗VEGF药物在NVG中的应用
抗VEGF药物
VEGF分子家族有5个成员，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D及胎盘生长因子（PIGF），其中VEGF-A最具活性，且与血管生成及组织正常血管闭锁后的新生血管化和血管渗漏相关。VEGF-A共存在4种亚型：VEGF121、VEGF165、VEGF189和VEGF206，其中VEGF121和VEGF165普遍存在于人体[9,10]。目前眼科临床使用的各种抗VEGF药物，靶向为VEGF或VEGF信号通路中的不同环节，通过抑制VEGF与受体结合引发级联反应，从而抑制新生血管生长及血管渗漏[11]。
当前用于临床治疗的抗VEGF药物主要有：①培加尼布（Pegaptanib，商品名Macugen）：为单纯抗VEGF165的适体，对VEGF的其他异构体无效，近年来有被取代的趋势[12]；②雷珠单抗（ranibizumab，商品名Lucentis）及贝伐单抗（bevacizumab，商品名Avastin）：雷珠单抗为基因工程合成的人源化单克隆抗VEGF抗体的Fab片段。贝伐单抗则为基因工程合成的人源化单克隆抗VEGF的全长抗体。2者都能与几乎所有VEGF-A受体结合区域相结合，阻止VEGF-A与其受体的相互作用，从而使内源性VEGF的生物活性失效，包括内皮细胞促有丝分裂、血管通透性增加和促血管生成等[13]；③VEGFTrap-Eye[14]及康弘KH902[15]：VEGFTrap-Eye是一种由人VEGF受体胞外区序列与人免疫
球蛋白G（IgG）Fc段融合形成的高亲和力重组蛋白，如同VEGF“陷阱”，可结合并中和VEGF-A，阻止新生血管的形成。康弘KH902是重组人VEGF受体-抗体融合蛋白注射液，它将VEGF受体上与VEGF结合的区域用基因工程的手段融合在一起，可直接结合并中和VEGF；④靶向VEGF受体的小干扰核糖核酸（RNA）：此疗法是从VEGF表达的上游抑制VEGF的表达[16]。目前，临床应用方面的研究主要涉及贝伐单抗及雷珠单抗，以前者为多，本文主要聚焦于2者在NVG治疗中的作用。
单独应用
许多个例报告结果显示，玻璃体腔或前房内注射贝伐单抗可使NVG患者的新生血管消退，眼压下降[17-21]。一项随机对照研究证实了该观察结果[22]。该研究纳入26例NVG患者，与对照组患者相比，玻璃体腔内注射贝伐单抗组患者的眼压下降及新生血管消退情况均更为明显。还有学者使用虹膜血管荧光造影观察新生血管的消退，发现在前房注射贝伐单抗后第1天，虹膜新生血管渗漏情况明显减退[19]。Sugimoto等[23]曾对行联合丝裂霉素C（mitomycin-C，MMC）小梁切除术的NVG患者及原发性开角型青光眼（primaryopen-angleglaucoma，POAG）患者，进行虹膜血管造影及虹膜组织（手术切除所得标本）的免疫组化观察。其中8例NVG患者在手术前1周接受玻璃体腔单次注入贝伐单抗1mg，另外6例NVG患者及8例POAG患者未使用贝伐单抗。结果显示，单次使用贝伐单抗可以使虹膜表面的新生血管消退，却不能使虹膜基质的新生血管消退，而且术后第1天前房出血发生率并无明显降低，前房纤维素的形成也无明显减少。因此单次使用贝伐单抗不足以引起虹膜新生血管的完全消退。但由于样本量较少，不好评估使用贝伐单抗组患者的术后眼压是否得到更为有效控制。Saito等[24]对使用贝伐单抗1.25mg的NVG患者54眼进行的回顾性分析发现，48%的患眼在贝伐单抗注射后平均约4.7个月，出现眼前节新生血管复发。
Wakabayashi等[25]对41例患者进行回顾性观察，这些患者分别为不伴眼压升高的单纯虹膜新生血管形成（neovascularizationoftheiris，NVI）患者及NVG患者。结果显示，单次贝伐单抗注射可以使NVI患者的新生血管消退，但部分患者由于复发需重复注射。对于房角尚开放的NVG患者，贝伐单抗治疗可迅速使其虹膜新生血管消退，眼压下降，但仍有41%的患眼（7/17）最终需接受手术干预。而对于已经产生房角粘连的NVG、眼压顽固性升高的患者，贝伐单抗注射虽然可以使虹膜新生血管减少，但14/15的患者在注射后2个月需接受手术治疗。
由上述文献可以看出，对于尚未发生永久性房角粘连的NVG患者，临床中单独使用抗VEGF药物具有降低眼压的作用。其机理可能为抗VEGF药物可以使小梁网新生血管减少或消退，并减轻小梁网的炎症和水肿。但由于药物作用持续时间不长久，所以往往仍需进行后续PRP治疗，甚至手术治疗。当然，即使抗VEGF药物的作用短暂，虹膜新生血管部分或全部消退、眼压下降等无疑给进一步治疗创造了便利条件。
与PRP联合应用
Gheith等[26]的一篇系列病例报告观察6例玻璃体腔注射贝伐单抗后进行PRP治疗的患者，早期所有患者的房角新生血管均消退，随后2例患者出现新生血管复发，需再次注射贝伐单抗。但如果房角发生永久性粘连，治疗后即使新生血管消退，使用局部降眼压药物也很难维持眼压正常。Ehlers等[27]的一项回顾性对照研究中，一组患者于同一天接受贝伐单抗注射联合PRP治疗，另一组患者接受单纯性PRP治疗，结果显示，第1组患者的眼压下降更迅速、更明显，新生血管消退更迅速。联合注射组需接受后续手术治疗的患者较单纯PRP治疗组少，尽管2者之间的差异尚无统计学意义，但联合注射治疗具有减少患者需接受手术治疗的趋势。这些结果表明，与PRP联合使用时，抗VEGF药物因为起效快，可以弥补PRP起效慢的不足，在PRP的治疗效果尚未显现时发挥作用。
在滤过手术中的应用
当NVG发展到一定阶段，抗VEGF药物联合PRP仍不能有效控制眼压时，大多需要行滤过手术。但NVG患者行滤过手术常因为纤维增生过强而失败，术中使用MMC及5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）等抗代谢药物可以在一定程度上提高手术成功率，但随之而来的是手术并发症增多，如滤过泡渗漏、术后低眼压及感染性眼内炎等。抗VEGF药物被认为具有潜在的伤口愈合调节作用，一方面可以减少新生血管生成，另一方面可以抑制成纤维细胞生长因子（fibroblastgrowthfactor，FGF）及VEGF与FGF的协同作用，从而降低成纤维细胞的活性[28,29]。不少学者将抗VEGF药物用于滤过手术，尤其是用于NVG患者的滤过手术[28-34]。还有学者将抗VEGF药物与MMC或5-FU同时使用，认为2者在抑制纤维增生方面具有协同作用[35,36]。对从NVG患者小梁行切除术中获得的标本进行组织学分析[37]发现，手术前玻璃体腔注射贝伐单抗患者的小梁网炎性反应及纤维蛋白沉积均较轻，该结果从组织学角度支持抗VEGF药物的减轻炎症反应及抑制纤维增生的作用。
Fakhraie等[38]对23例NVG患者进行了前瞻性系列观察。所有患者均行小梁切除术联合MMC，手术前均玻璃体腔注射贝伐单抗，术后随访6个月，结果显示，61%患者的眼压得到有效控制，在使用或未使用局部降眼压药物的情况下眼压低于21mmHg（1mmHg=0.133kPa）。术前使用抗VEGF药物，有助于对NVG患者术后眼压的控制，也未出现明显的术中及术后不良反应。Kitnarong等[39]观察6例行小梁切除术联合MMC的NVG患者，术前曾接受PRP及玻璃体腔注射贝伐单抗1.25mg治疗，平均随访约6个月，其中5例患者在不使用降眼压药物的情况下眼压维持在21mmHg之下。
Altinas等[40]报告后房注射贝伐单抗治疗28例NVG患者的情况，其中27例患者随后行Seton青光眼引流装置植入术。术中患者未出现眼前节出血，术后1周虹膜新生血管明显消退。术后6个月，部分患者出现虹膜新生血管复发，但与基线水平相比仍明显减轻。引流装置植入术前应用贝伐单抗可以减少术中出血，增加手术舒适度，提高滤过手术的成功率。
Lüke等[41]进行了一项前瞻性、单中心、干预性系列研究，对10例单纯虹膜红变患者及10例NVG患者进行玻璃体腔注射雷珠单抗0.5mg/0.05mL的治疗。根据病情可重复此治疗，也可合并其他治疗手段，包括PRP、睫状体破坏性手术、视网膜冷冻术、玻璃体切除术及引流管植入术等，并随访12个月。结果显示，两组患者的视力明显改善，虹膜红变组患者的新生血管全部消退，NVG组患者的新生血管明显减轻，眼压明显下降。雷珠单抗玻璃体腔注射治疗有利于虹膜新生血管的消退，防止NVG房角粘连的发生或进展，但传统的减轻视网膜缺血状态的治疗仍为必要手段。不少学者的研究结果也显示，抗VEGF治疗可以作为NVG治疗的重要一部分，即使不能有效控制眼压，也可减少或消退新生血管，减少后续手术中的出血及炎症反应，提高小梁切除术或青光眼引流阀植入术的成功率[42-44]。
目前对于抗VEGF治疗能否提高滤过手术长期眼压控制率还存在一定争议。Takihara等[45]对57例NVG患者进行对照观察，所有患者均行小梁切除术联合MMC，术前接受或不接受玻璃体腔注射贝伐单抗治疗。结果显示，术前1~5d使用贝伐单抗可以减少围术期前房出血，并使术后早期眼压降得更低。不过，术后3个月，两组患者的眼压已无显著差异。术前使用抗VEGF药物可以减少滤过手术的并发症，降低术后早期眼压，但在眼压的远期控制方面并未显示出优越性。
关于滤过手术应在使用抗VEGF药物后多久完成尚无确切定义。有文献报告[46]，房水引流阀植入术最佳时机为球内注射抗VEGF药物后l~2周。
关于给药剂量，贝伐单抗玻璃体腔注射的常用剂量为1.25mg/50μL。不过不同文献中贝伐单抗的用量很不一致，曾有学者使用6.2μg。该远远低于常规的剂量可有效治疗视网膜新生血管[47]。Gupta等[48]使用1.25mg和2.5mg两种剂量的贝伐单抗，分别对NVG患者进行前房注射治疗，随后行小梁切除术联合MMC治疗，术后3个月，不同剂量组患者的眼压及虹膜新生血管复发率无显著差异。
关于抗VEGF药物的给
药方法，除上述玻璃体腔及前房注射外，还有学者尝试使用结膜下注射。Ryoo等[49]在其病例报告中运用结膜下注射贝伐单抗2.5mg/0.1mL联合PRP或滤过手术治疗NVG，对3例患者均有效，新生血管消退，眼压得到有效控制。上述3种给药方式均有创，而抗VEGF药物的半衰期较短，常需反复给药，有创给药方式给反复给药造成一定困难，在一定程度上影响了抗VEGF药物的临床使用及研究。为了使用便捷，并能长时间维持眼部有效的药物浓度，Bochmann等[50]设计了一个研究方案，准备观察雷珠单抗滴眼剂对联合MMC的小梁切除术患者的治疗效果，结果尚不得而知。
相关不良事件
对抗VEGF药物使用后相关不良事件的分析不仅仅局限于NVG患者。Higashide等[51]回顾眼内注射贝伐单抗的文献，总结了70例患者87眼共行116次眼内注射治疗（1~5次/眼）后的不良事件。2例患者在治疗后1周内出现视网膜中央动脉阻塞，这2例患者的原发病均为眼缺血综合征。其他一些文献也显示，使用贝伐单抗引起眼内VEGF含量降低，减少了脉络膜及视网膜的血流量，可能与眼缺血的不良事件相关。眼内注射贝伐单抗观察3个月未发现明显全身不良事件[52-56]。
眼内注射抗VEGF药物可以引起眼压一过性或持久性升高，报告显示后者的发生率为5.5%~11%[57-60]。有人推测，贝伐单抗可以在小梁网堆积，机械性阻塞房水外流。对于治疗前存在青光眼的患者，眼内注射抗VEGF药物后出现持续性高眼压的风险是其他患者的10倍[57]。Kim等[61]对112例接受抗VEGF药物玻璃体内注射的患者进行了回顾性分析，发现注射药物后患者出现短暂的眼压升高，但半小时内所有患者眼压均下降至30mmHg以下。眼内容物增加与玻璃体反流（vitreousreflux)在抗VEGF药物引起的短暂眼压升高中发挥主要作用。
其他严重但不常见的眼部不良反应包括感染性眼内炎、玻璃体积血和视网膜脱离[62]，由于非常罕见，无法确切评估其发生率。对于已存在纤维膜增生性视网膜病变的NVG患者，由于抗VEGF药物引起新生血管消退时可能会加重纤维膜的牵拉，使用时需非常谨慎，以免引发新的牵拉性视网膜脱离或加重原有的牵拉性视网膜脱离[63,64]。
总结
总结现有文献可以看出，抗VEGF药物，尤其是贝伐单抗及雷珠单抗，可引起眼部新生血管消退或减轻，在NVG治疗中起重要作用，但不能替代对原发病的治疗。对于尚未发生永久性房角粘连的NVG患者，抗VEGF药物可以引起眼压快速下降，但由于其作用时间不持久，所以常常仍需要接受后续PRP治疗，甚至手术治疗。对于房角已经形成粘连性关闭的NVG患者，使用抗VEGF药物并不能降低眼压。但作为滤过手术的辅助治疗，抗VEGF药物一方面通过减少眼部新生血管，从而减少围术期出血；另一方面通过其潜在的伤口愈合调节作用，减少术后滤过泡的疤痕化，从而有可能提高手术成功率。
值得一提的是，尽管关于抗VEGF药物在NVG临床应用的报告不少，其治疗作用也得到大部分文献的肯定，但这些研究多为病例报告或小样本、无对照的观察研究，随访时间也比较短，目前尚缺乏更令人信服的大样本、多中心、随机对照试验以证实其作用，并提供应用的最佳治疗剂量、最佳用药途径及最佳用药间隔等方案。因此，还需进行更有说服力的试验以深入研究抗VEGF药物在NVG中的作用。同时必须强调，目前用于NVG治疗的抗VEGF药物均为非适应证用药。
在NVG治疗方面，目前尚无统一方案。下述措施为大多数学者所接受[25,65,66]。NVGⅠ期（青光眼前期）：主要治疗原发病。对于屈光间质清的患者，首先考虑PRP；如果屈光间质不清，无法完成PRP，建议先行抗VEGF治疗，促使虹膜新生血管消退后，若屈光间质清，行PRP治疗，若屈光间质不清，可根据情况选择经平坦部玻璃体切除术+眼内光凝或白内障摘除术+PRP等治疗。NVGⅡ期（前房角未关闭、眼压增高）：采用药物辅助降低眼压。球内注射抗VEGF药物，大多数患者的眼压短期内可得以控制，之后行PRP；如果虹膜新生血管复发可重复注射；如果行PRP后眼压正常，则无需手术治疗，否则行抗青光眼手术；若视功能尚好，建议选择联合MMC的小梁切除术或青光眼引流阀植入术；若视功能很差，可选择睫状体光凝术或睫状体冷冻术。NVGⅢ期（前房角关闭、眼压持续增高）：需要行抗青光眼手术治疗。术前可行抗VEGF治疗，在抗VEGF治疗后约1周，建议选择联合MMC的小梁切除术或房水引流阀植入术（视功能尚好），或选择睫状体手术，如睫状体光凝术或睫状体冷冻术（视功能差），并根据情况于术前或术后完成PRP治疗。
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