食管癌：K药开启了免疫治疗时代

7月31日，美国FDA批准了K药（Keytruda，可瑞达），用于治疗食管鳞状细胞癌（简称鳞癌）。适用K药单药治疗的患者，需要是复发性、局部晚期或转移性的患者，且肿瘤需要表达PD-L1（综合阳性评分CPS≥10）。

这是第一个获得食管癌适应症的免疫治疗。

这个消息来自美国。最近美国方面不按规矩出牌，消息有点儿乱，但是K药的这个消息，对中国人来说的确是一个实实在在的好消息。

因为世界上的食管癌，有一半都在中国。

一、食管癌是中国的高发恶性肿瘤

据统计，全球每年有57万食管癌新发病例，有51万死亡病例。从癌症发病率看，食管癌排名第九，只有3.2%的癌症新发病例是食管癌。但从死亡率上看，食管癌在所有恶性肿瘤中排名第六，食管癌死亡数占癌症总死亡数的5.3%[1]。

死亡率的排名比发病率高，死亡数所占比例也比发病数比例高，妥妥地说明食管癌是一个恶性肿瘤。

这么一个恶性肿瘤，重灾区就在中国。

根据中国最新的统计数据，2015年食管癌的发病数是24.6万，是第六高发的恶性肿瘤，死亡数是18.8万，仅次于肺癌、肝癌、胃癌[2]。

从以上的统计数字推算，目前全球有43%的食管癌新发病例在中国，也有37%的食管癌死亡病例在中国！

这是如今的统计数据，如果你觉得中国的食管癌很严重，那上个世纪70年代的时候情况更严重，因为当时食管癌发病率仅次于胃癌，属于最常见的癌症。在河北省，一直到上世纪90年代，食管癌都是死亡数最高的恶性肿瘤。

在经过几十年的防治努力之后，食管癌的发病率持续下降，死亡率也大大降低。以河北省为例，与上世纪70年代相比，2011年河北省食管癌死亡率已经下降了55%[3]。

但是由于中国的人口基数增加了，即使发病率有所下降，实际发病人数却下降不多。在一些食管癌高发地区，如河北的磁县、涉县，女性食管癌的实际发病数基本保持不变[3]。

中国在食管癌防治方面的进展，主要是卫生环境的改进，减少了城乡居民对致癌物质的摄入；同时配合的是早诊早治，尽量把食管癌发现于早期，使用食管癌内镜局部手术治疗，提高患者术后的生存质量和总生存率。

但是对于晚期或者复发的食管癌患者，基本是没有什么进展。当然，即便是在国际上，药物治疗方面也一直没有什么太激动人心的进展。

二、K药是什么？

2018年，美国免疫学家詹姆斯·艾利森（JamesAllison）和日本生物学家本庶佑（TasukuHonjo），获得了诺贝尔生理学或医学奖，因为他们的研究对肿瘤免疫治疗做出了巨大的贡献。

俗称K药的抗癌药物，全名是Keytruda，是一个属于肿瘤免疫治疗的PD-1抗体药，在美国已经获得正式批准用于治疗多种癌症，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、尿路上皮癌、dMMR/MSI-H阳性的实体瘤、胃癌、宫颈癌、大B细胞淋巴瘤、肝细胞癌、默克尔细胞癌、肾细胞癌、小细胞肺癌、以及如今批准的食管癌等等。

把一款产品和诺贝尔奖联系起来，常见于保健品广告。但是，诺贝尔奖与肿瘤免疫治疗之间的关系，与那些保健品广告上的大不一样：与其说是诺贝尔奖专家成就了肿瘤免疫治疗，还不如说是肿瘤免疫治疗的成功成就了专家的诺贝尔奖。

这听着有点儿绕，区别在哪呢？区别就在于是把诺贝尔奖看作是一种荣誉，还是作为保健品／药物功效的证据。

这么说吧，比如一个因为研究化学键而获得诺贝尔奖的大牛，如果跨界提出一个维生素抗癌的理论，能不能因为他有诺奖身份，就能证明这个理论的可靠性呢？显然不能！

而肿瘤免疫治疗的有效性，也完全不是由诺贝尔奖获奖来证明的。以K药为例，大家看到FDA批准了很多适应症，其实这每一条适应症的背后，都有多个正规的临床试验数据，证明治疗的有效性其实靠的是这些数据。

而要获得这些数据，当然离不开成千甚至上万参加临床试验的患者，离不开参加研发的科研人员的努力，也离不开药企和各种机构对科研和临床研究的投入。

说到对临床的投入，不得不说一下K药最早的一个临床试验：Keynote-001。一般最早期的临床试验，目的是为了检验安全性，入组几十个人就可以了，但是这个一期的临床试验，实际入组了1260人，规模可谓是前所未有。这么做的目的，是为了地毯式探索K药在各种癌症患者中的效果。

K药其实并不是第一个肿瘤免疫治疗药物，但因为有了这个规模前所未有的临床试验，才奠定了之后K药的发展，做到了弯道超车，让K药如今成为全球销售额最高的免疫治疗药物，年销售额马上要突破100亿美元。

三、K药的治疗效果有多好？

验证K药治疗食管癌的临床试验，是Keynote-181，实际入组这个临床试验的患者人数为628人。这628个患者，平均分成了两组，一组是对照组，使用的是食管癌治疗常规使用的化疗；另外一组使用K药治疗。

这里有必要说明一下，吃瓜群众会以为临床试验的对照组都是没有任何治疗的，这认识其实是错误的。从医学伦理的角度看，对照组患者需要使用目前的标准治疗，只有这样做，参加临床试验的患者才不会耽误治病，同时也可以芝麻开花节节高，证明新药不但有疗效，而且疗效比现有的药物更好。

所以这个临床试验，其实要考察K药是否比化疗有优势。

在设计这个试验的时候，K药已经坐实了治疗其他一些癌症的效果。虽然K药是一个非常好的抗癌药，但并不是一个神药，还不能够遇鬼杀鬼，遇魔杀魔。

所以，这个试验不但要比较K药和化疗在所有食管癌中的疗效，还设计有多重准备，万一K药在整个食管癌中效果不明显，是否能找到适合使用K药的食管癌亚群？

这个针对复发、局部晚期、有转移患者的临床试验，实际上要同时回答三个问题：

与化疗相比，K药是否对所有的食管癌都更有效？

食管癌分鳞癌和腺癌，K药是否对食管癌中的鳞癌更有效？

在一些癌症中，免疫治疗的效果，只在PD－L1表达高的肿瘤中明显。K药是否对PD－L1表达高的食管癌更有效？

很显然，如果K药对所有食管癌都更有效，那当然是最好的，如果把食管癌看作是一个蛋糕，相当于是K药把整个蛋糕都吃下来了；但如果吃不下这整个蛋糕，只要能证明对其中的鳞癌或者PD－L1表达高的患者更有效，那也是蛮不错的。

有一块蛋糕吃，总比啥都没有强。

有人会有疑问：为啥要那么麻烦？就不能先针对食管癌做一个试验，再根据结果找出最有用的人群？

还真不行。这种操作叫做“马后炮”，也叫“采樱桃”，专挑有用的数据，报喜不报忧，这是FDA不允许的，原因是这种操作会引入人为的因素，达不到客观验证临床效果的目的。

这样虽然可以降级临床试验的规模、节省费用，但如果提交这种“马后炮”证据，FDA是不会认可的，必定打回重新做临床试验，最终不但省不下任何费用，反而会耽误事，延迟药物获得批准的时间。

那这个试验的结果如何呢？

用来判断疗效的主要临床指标，是总生存期（OS）。

很不幸，对于第一个问题，即K药是否对所有的食管癌比化疗更有效，答案是否定的，不管是接受常规化疗还是K药治疗，患者总生存中位数都是7.1个月。这就是说，K药的效果和化疗药一样，没有任何提高。

对于第二个问题，即K药是否对食管癌鳞癌更有效，答案也是否定的，化疗组总生存中位数是7.1个月，K药组是8.2个月，虽然K药把生存期中位数延长了一个月，但是提高得并不显著。按照试验设计，概率统计的p值要求要小于0.0077，但实际却是0.0095。概率统计的指标没有过关，只能说K药有比化疗更好的趋势，但是不能坐实治疗优势。

对于第三个问题，即K药是否对PD－L1表达高的食管癌更有效，答案是肯定的！化疗组总生存中位数是6.7个月，K药组是9.3个月，不但生存期中位数提高了2.6个月，概率统计的指标也过关了！

总算有了一个肯定的答案，否则这临床试验的投入又打水漂了！

有人可能会问，总生存期仅仅提高了2.6个月，值不值得花钱用这个药？

其实这里有一个误解。临床试验中生存期的提高，并不是针对个人的，而是针对一个群体，评价的是药物整体的效果，回答的问题是“药物是否有效”，而不是“药物是否对某个人有效”。

如果结论是药物有效，理论上患者就能从该药物的治疗获益，至于到底获益有多少，完全要看个人的情况。使用K药治疗的PD-L1高表达患者，虽然生存中位数是9.3个月，也就是说有50%的患者生存超过9.3个月，但从生存曲线可以看出，有大约20%的患者生存可以达到两年以上。

还有一个重要的数据，就是对于PD－L1高表达的患者，化疗一年后的生存率是20%，K药治疗一年后的生存率是43%，提高了一倍多。

这意味着什么呢？

假设中国每年有6万适用K药的中晚期食管癌，这些患者目前只能化疗，治疗一年后只会有1.2万幸存者；但是，如果这些患者都能使用K药治疗，一年后的幸存者就会增加到2.6万人，翻了一番还多。

“总生存”OS是癌症治疗的金标准，毕竟生存才是王道。除此之外，K药治疗在客观缓解率（ORR）、无进展生存等指标上也能看到比化疗更好的效果。在PD-L1高表达的患者中，K药组与化疗组的ORR分别为21.5%和6.1%。不仅如此，不管是鳞癌亚群还是食管癌整体，K药都比化疗显示出更好的ORR：在鳞癌亚群，ORR从7.4%提高到了16.7%；在整个食管癌群体，ORR从6.7%提高到了13.1%。

所以，与化疗相比，K药的ORR优势其实覆盖所有食管癌，不过最明显的还是PD-L1高表达的患者。虽然其他患者在使用K药之后也能出现更好的缓解，显示出ORR优势，但并未能转化成明显的生存优势，这是一个小遗憾。

四、K药离国内患者有多远？

对PD-L1高表达患者的亚组分析，也发现鳞癌患者的使用K药的效果明显，而腺癌的患者效果就不明显。

正是基于这些数据，最终FDA给K药批准的适应症，定义为PD-L1高表达的鳞癌。这确实是一个限制，本来就不是所有食管癌的患者都高表达PD-L1，如今不是鳞癌都不能用了，一些患者要表示失望。

但是中国的患者没有必要失望，因为中国的食管癌基本都是鳞癌！

不只是中国，亚洲的食管癌患者，也基本都是鳞癌。在Keynote-181临床试验中，有一部分是来自日本的亚洲患者，总共152人，其中150人都是鳞癌！在试验结果的亚组分析中，亚洲患者使用K药的效果明显，非亚洲的患者效果不明显！

所以这一款免疫治疗的K药，妥妥的就是为了中国和亚洲的食管癌患者打造的！

Keynote-181其实被非亚洲地区的患者拖了后腿，如果只看亚洲患者，K药的优势更明显。

在刚刚举行的2019年日本医学肿瘤学会（JSMO）大会上，公布了Keynote-181临床试验亚洲患者亚群数据，K药显示出比化疗更好的疗效[4]。在PD-L1高表达的患者中，K药把OS中位数提高了4.1个月（12.5vs.8.4个月）；在所有日本患者中（也相当于是鳞癌亚群），K药也把OS中位数提高了3.3个月(11.5vs.8.2个月)。

既然K药这么好，国内患者什么时候能用上呢？

关心肿瘤治疗的人可能知道，其实K药已经正式进入中国了，只是目前在中国批准的适应症还不包括食管癌。

所以，如果患者要买K药，其实已经能买到，只是严格来说，这个操作还属于“超适应症使用”。但是，这个“超适应症使用”大不相同于“过度治疗”和滥用药物，因为其原因只是该适应症暂时在程序上还没有获得正式批准。

跟前几年相比，中国对抗癌药物的审批也提速了。这是一个进步，但是对于患者来说，速度再快可能都不够快！这是因为审批需要走程序，但病情的进展不走程序，不可能因为“朕不允许你进展”，病情就不进展。

当然，患者虽然可以“超适应症使用”K药治疗，但可能无法获得赠药，因为药企的慈善赠药计划，一般是跟正式批准的适应症走的。所以，我们还是期望中国的审批也能早日完成，让患者能够正式用上K药。

对于PD-1表达不高，或者是食管腺癌的患者，其实K药也不是就完全没有用了。参考一下肺癌的治疗就可以发现，对于类似的患者，虽然K药单独使用效果不佳，但是可以通过联合化疗来获得更好的治疗效果。

作为第一个批准用于食管癌的免疫治疗抗体，K药将食管癌的治疗提速到了免疫治疗时代。

这不是一个结束，这只是一个开始，后续必定会有更多的免疫联合治疗的办法出来，惠及更多的患者。