新生儿乳糜胸的诊断治疗进展

新生儿乳糜胸(neonatal chylothorax)是由于胸导管或胸腔内大淋巴管破裂、阻塞导致淋巴液即乳糜液在胸腔异常积聚，引起严重呼吸、营养及免疫障碍的一种疾病，常继发于非免疫性胎儿水肿[1]，是新生儿胸腔积液的主要原因之一，较罕见，首例报道于1917年。Bialkowski等[2]研究显示，该病发病率约为1/24 000，病死率高达20%～50%。

本病患儿多有羊水过多病史，出生时多出现重度窒息，临床症状常发生在生后24 h内，临床表现包括呼吸急促、呼吸困难、发绀等呼吸窘迫症状及胸腔积液症状，早产儿多伴有头皮、颈部、四肢和胸壁等局部或全身水肿，部分患儿存在腹水、心包积液等表现。治疗不及时易发生感染、血栓、营养不良、电解质紊乱、免疫功能低下，部分患儿伴有肺功能发育不全。肺功能发育不全和感染是乳糜胸患儿死亡的主要原因，营养不良可导致进一步治疗困难[3,4]。新生儿乳糜胸常见于足月儿，近年来早产儿报道也不断增多。

一、诊断

1．诊断标准：

胎儿时期宫内超声检查如果观察到单侧或双侧的胸腔积液即可高度怀疑乳糜胸，出生后主要以胸部X线及胸腔超声检查诊断。确诊需宫内或宫外穿刺液符合典型乳糜液特点：乳糜液多为黄色且清亮液体，无味，如高脂饮食乳糜液量多且为白色混浊液体，乳糜液比重1.012～1.025，所含蛋白质和电解质与血浆相似，甘油三酯水平高，胆固醇水平较低，白细胞计数(6.0～8.0)×109/L，淋巴细胞>90%。高比例的淋巴细胞(主要是T细胞)在确定诊断上具有重要意义[3]。Al-Tawil等[5]定义先天性乳糜胸应符合以下标准：(1)出现症状时日龄<28 d；(2)入院时年龄<2个月；(3)存在胸腔积液；(4)胸水特点为培养无细菌生长，淋巴细胞≥80%，或甘油三酯水平>1.24 mmol/L和(或)外观呈牛奶样。

2．病因诊断：

不同病因可直接影响新生儿乳糜胸的治疗效果及预后，因此，病因诊断十分重要。新生儿乳糜胸病因常分为先天性及获得性两类。先天性乳糜胸系胸导现发育缺如或部分梗阻及狭窄，和(或)淋巴管发育畸形，造成淋巴液回流障碍及压力改变乳糜液溢出所致。染色体异常也是导致新生儿先天性乳糜胸的重要原因之一，其中以21三体综合征和Noonan综合征为主[6]，而近期X连锁的线粒体疾病所致的新生儿乳糜胸也有报道[7]。获得性乳糜胸又称创伤性乳糜胸，主要由于生后胸导管或淋巴管损伤所致，以往产时颈椎及胸椎过度仰伸是导致获得性乳糜胸的主要原因。近年来，随着新生儿医疗水平的发展，中心静脉置管、胸腔手术所致的乳糜胸已成为获得性乳糜胸的主要原因[8]。由于本病患儿于胎儿期多合并胎儿水肿，且出生后水肿症状明显，因此在诊断治疗时应注意与引起胎儿水肿的病因相鉴别。Bellini等[9]对2007—2013年发表的胎儿水肿相关文献进行病因学统计显示，先天性心脏病(20.1%)、淋巴管发育异常(19.8%)、溶血(9.3%)、染色体异常(9%)、先天性病毒感染(7%)、各种综合征(5.5%)、双胎输血(4.1%)、特发性胎儿水肿(19.8%)是引起非免疫性胎儿水肿的常见原因。在亚洲，α-地中海贫血及心脏畸形是引起胎儿水肿主要原因[10]，病毒感染除常见巨细胞病毒、细小病毒B19外[11]，寨卡病毒也可引起胎儿水肿[12]。因此，新生儿乳糜胸治疗过程中需注意完善相关病因的寻找，及时治疗，改善预后。

二、治疗

(一)宫内治疗

既往研究表明，双侧乳糜胸患儿宫内可能存在自限性，而双侧胸腔积液可直接导致胎儿水肿，影响预后，因此产前治疗显得尤为重要[13,14]。产前应定期监测胎儿B超、观察胸水量变化及胎儿水肿征象，同时还应积极检测产妇血压、尿蛋白、注意其他妊娠并发症的发生。结合引起胎儿水肿的原因，进行胎儿心脏超声检查，高危产妇行染色体相关检查，双胎妊娠的管理也尤为重要。缺氧、低血容量性心力衰竭、淋巴回流受阻均可使胎儿毛细血管表面通透性增加，引起组织液积聚，造成胎儿水肿、胸水及腹水[15]。去除病因是治疗的关键，目前羊膜腔穿刺引流是产前治疗的重要手段之一。研究表明，胎龄≤34周的胎儿诊断胸腔积液后接受羊膜腔穿刺宫内治疗，胎儿水肿发生率可明显降低，存活率增高[16]，且有助于改善出生时窒息情况的发生。但孕中期胎儿羊膜腔穿刺术仅能明确诊断，对减轻胎儿肺部受压，改善肺功能发育不全效果欠佳，因此建议胎儿接受胸膜腔-羊膜腔分流术[17]。研究显示该治疗方法可减少胎儿胸水、胎儿水肿的发生，促进支气管肺部发育，改善出生时呼吸建立及窒息程度，避免生后进行胸腔闭式引流，增加存活率，减少住院时间[18]。胸膜固定术也是产前治疗的方法，在胎儿胸腔内注射灭活的化脓性链球菌制剂(Streptococcal Preparation OK-432)，其主要作用是诱导无菌性炎症导致胸膜黏连，从而减少胸水的发生，该制剂国外应用较多，对于治疗胎儿水肿效果欠佳[19]。台湾也有学者发表宫内注射抗心律失常药物治疗水肿胎儿心律失常取得成功的报道，为产前治疗开辟了新的领域[20]。胸腔积液发病胎龄<32周，宫内治疗后胸腔积液反复增加且合并胎儿水肿，持续胎心监护异常的产妇，应及时终止妊娠。

(二)生后治疗

1．生后复苏与呼吸支持：

乳糜胸患儿出生时往往伴有严重窒息，胸腔积液可引起肺扩张不充分，在窒息复苏过程中需进行呼吸支持。胎儿娩出前，产科及新生儿科医生应对此类患儿的胸腔积液及胎儿水肿程度进行评估，条件允许者可在分娩前进行宫内胸腔穿刺引流。生后水肿严重，予气管插管、正压通气效果欠佳的重症胸腔积液患儿，可立即进行胸腔穿刺引流，促进肺部扩张，减少缺氧时间，改善复苏效果。呼吸机使用在乳糜胸患儿中十分广泛。Bialkowski等[2]一项前瞻性研究显示，90%以上乳糜胸患儿在早期需要呼吸机辅助通气，且根据胸腔积液及胎儿水肿程度选择不同的呼吸机模式。高频辅助通气模式能有效改善氧合，减少缺氧对重要脏器的损伤，同时减少肺损伤，目前在重症胸腔积液及胎儿水肿患儿中已被广泛应用[21]。胸腔穿刺术和胸腔闭式引流术也是呼吸支持的重要组成部分。目前提倡出生时即进行胸腔穿刺或胸腔闭式引流，以极大程度减少胸腔积液，促进肺部充分扩张。部分乳糜胸患儿经1～2次胸腔穿刺术即可好转，可能原因是副淋巴管增生，或淋巴管及静脉之间形成了新的代偿途径。对胸腔积液持续反复增加的患儿应进行胸腔闭式引流术，并以低压持续引流，从而减少反复穿刺所造成的气胸、血胸及包裹性胸腔积液等发生，减少胸腔积液存留时间。胸腔闭式引流管应在患儿足量喂养，胸水停止增长1周后拔除，以减少长期置管造成脏器损伤及感染。

2．营养支持：

乳糜液的主要成分是载脂蛋白和甘油三酯，而甘油三酯是在肠上皮细胞内质网由甘油酯与长链脂肪酸合成，保守治疗的重要措施就是要减少或禁止长链脂肪酸的摄入。由于饮水会引起胃肠道淋巴循环增加，故早期治疗一般以禁食及全肠外营养为主(尤其是重症病例)，从而减少乳糜液的产生。建议患儿于乳糜液停止漏出1周以上以低脂、高蛋白、高热卡的富含中链三酰甘油(medium-chain triglyceride-rich，MCT)配方奶喂养。MCT配方奶可减少乳糜液产生，目前临床应用已较为普遍，一般喂养至生后6个月，随访胸腔积液无复发可改为普通奶粉喂养及添加辅食[22]。但有研究指出，应用MCT配方奶喂养的乳糜胸患儿维生素E及亚油酸含量较低，但无临床症状[23]。Al-Tawil等[5]回顾性研究显示，乳糜胸患儿也应用普通配方奶及母乳喂养，但目前MCT配方奶已基本成为乳糜胸患儿喂养的首选。近年来，国际上有学者尝试应用改良脂肪酸的母乳(fat-modified breast milk，MBM)喂养乳糜胸患儿，实验表明MBM与MCT两种喂养方式在减少乳糜液量上无明显差异，但应用MBM喂养的患儿存在较明显的生长速率缓慢，目前尚未在临床推广[24]。由于乳糜胸患儿常伴有不同程度的低蛋白血症及贫血，易形成血栓，导致弥散性血管内凝血，较差的营养状况易合并感染，给治疗带来困难，故应对症补充丙种球蛋白、白蛋白及血红蛋白，必要时给予血浆输注、补充蛋白及凝血因子，改善内循环。对于已合并胎儿水肿的患儿更应积极治疗，可于宫内进行红细胞及丙种球蛋白、白蛋白输注[15]，胎儿娩出后水肿症状将有所改善。

3．生长抑素治疗：

奥曲肽是一种长效的天然生长抑素类似物制剂，可抑制5-羟色胺、胃泌素、血管活性肠肽、肠促胰液素、胃动素及胰多肽的释放，引起血管收缩、减少淋巴液产生、回流及肠吸收，使胸导管漏口愈合[25]。目前奥曲肽治疗乳糜胸的作用机制尚不完全明确，考虑与其收缩血管、减少胃肠道血流灌注，影响淋巴液回流有关。奥曲肽应用指征目前尚无统一标准，不少文献指出多在胸腔积液治疗7 d后仍反复增加时开始使用[26]，建议从小剂量开始，采用持续静脉输注，每天增加1μg/(kg·h)，直至10 μg/(kg·h)，一般应用至喂养足量时胸腔积液无反复即可停药[27]，如治疗3～4周仍有胸腔积液反复和(或)合并严重的药物不良反应应尽快停药。近年来不少研究均证实奥曲肽对于胸水吸收、症状缓解有较好的治疗效果，且可缩短住院时间及改善预后[19,28,29]。但相反结果的研究报道也不少。Pefisson等[30]研究显示，奥曲肽治疗组和对照组患儿积液消失时间、开奶时间及肝功能损害情况差异无统计学意义。Horvers等[31]研究表明，使用奥曲肽后约7 d胸水量开始减少，但分析其可能与疾病本身自然病程有关，且4例诊断持续性肺动脉高压患儿症状无明显缓解。此类报道均为病例报道及小样本量研究，尚无大数据调查分析。奥曲肽常见不良反应包括血压异常、血糖水平波动、肝肾功能损伤、腹泻等。一项对428例应用奥曲肽新生儿不良反应研究显示，使用奥曲肽会出现血小板减少、高钾血症、白细胞增多、高血糖及低血压[32]，因此在应用该药物治疗时应注意监测患儿相关指标。另外一项Meta分析显示，奥曲肽治疗乳糜胸的病例报道存在方法学偏倚，即因报道奥曲肽治疗乳糜胸有效的研究比报道奥曲肽无效的研究更易发表，因此存在发表偏倚，故不建议以此为依据应用奥曲肽治疗新生儿乳糜胸[33]。基于上述争议，结合新生儿乳糜胸较为良好的预后，目前奥曲肽尚未成为新生儿乳糜胸治疗的一线用药。

4．外科手术治疗：

新生儿乳糜胸患儿保守治疗缓解率20%～80%，如保守治疗效果欠佳，可考虑应用外科手术治疗，治疗时间多在保守治疗3～4周后。主要手术方法包括胸导管结扎术、胸膜腹膜分流术、胸膜剥离术、胸膜固定术等。既往应用治疗药物以红霉素为主，OK-432在国外使用较为广泛。临床应用OK-432时应注意严重的血红蛋白下降及高胆红素血症[34]。目前介入治疗行胸导管或淋巴管栓塞术逐渐兴起，此方法将治愈率提高到70%～80%，且并发症发生率仅为3%，但只有少数中心开展，尚未广泛应用于临床。由于需手术治疗患儿多为胸水反复增长、水肿明显、全身营养状况差、保守治疗效果欠佳的重症病例，常合并多脏器功能损伤，即使手术成功率高达95%，病死率仍在25%左右[35]。

5．随访：

新生儿乳糜胸一般预后较好，但早产儿、合并先天畸形及胎儿水肿出现早、程度重的患儿预后较差，病死率在50%，胎儿水肿的潜在病因对病死率影响较大[36,37]。新生儿乳糜胸复发率也与上述因素有关，存在染色体异常患儿复发率最高。在合并胎儿水肿的生存者中，神经系统发育异常是最显著表现。一项研究结果显示，92例胎儿水肿患儿中33例存活>1年，仅15例神经系统发育良好。而存在染色体疾病、早产儿及先天性疾病患儿中仅存活5例，其中3例均存在不同程度的精神发育迟滞[38]。基于上述研究，对乳糜胸及合并胎儿水肿患儿在治疗中应加强神经系统的监测及保护，出院后应进行神经、运动发育评估及随访。

综上，新生儿乳糜胸在新生儿期发病率低、预后较好，宫内早期诊断及治疗十分重要。在诊断及治疗过程中，临床医生应注意加强对病因的寻找，治疗以呼吸支持、胸水引流、营养支持为主，奥曲肽得到有限使用，新的治疗手段也不断出现，但目前治疗尚存一定争议。对于新生儿乳糜胸患儿中的早产儿、合并先天畸形及胎儿水肿出现早、程度重的病例治疗应更为积极，并注意神经系统的保护及随访。