多原发肺癌的诊治

 引言—肺癌患者的肺部可能同时存在1个以上原发病灶[即同时性多原发肺癌(multipleprimarylungcancer,MPLC)]，也可能在第一个病灶经治疗后又发生一个(异时性)原发性肺癌。这在临床中成为更常见的问题，并且这些肿瘤如何分类也是一个挑战。

MPLC患者在临床中面临多个重要的诊断和治疗问题，这些问题与单发原发肿瘤不同。本文将总结同时性和异时性MPLC的问题。

诊断标准

同时性MPLC—同时存在1个以上肺部结节的患者必须符合严格的诊断标准，才能被归类为同时性MPLC。

●两个肺部病灶必须都是恶性的且必须独立存在。第二个病灶不能被推定为代表第二原发性肺癌。必须排除良性结节、感染性过程及来自肺外部位的转移灶。

●第二个恶性病灶不能是第一个肺部病灶的转移灶。作此区分的公认标准包括：

?组织学类型不同，或者起源于另一原位癌。

?组织学类型相同，但解剖学上存在差别，没有累及纵隔(N2、N3阴性)，且无全身转移。

?组织学类型相同，但综合性组织学评估明显不同：

-确定主要分型

-以10%为增量估计得到的每种组织学亚型的相对百分比

-细胞学特征，包括分级、坏死和炎症

?生物标志物的模式不同。

异时性MPLC—有接受肺癌治疗既往史的患者发生第二处肺癌的风险增加。这一类患者中的诊断问题及后续治疗与同时性MPLC不同。

●鉴别诊断包括良性结节、感染性过程或来自肺外原发肿瘤的转移灶。

●如果肿瘤组织学类型不同，或者组织学类型虽然相同但是前后两个癌症出现的时间间隔为4年或以上且没有全身转移证据时，可考虑是异时性肿瘤。如果两个原发性肿瘤出现的时间间隔较短，预后可能不佳，但是在没有出现其他全身性转移性疾病的情况下，治疗选择一般是相似的。

TNM分期系统意义—在第8版美国癌症联合会(AmericanJointCommitteeonCancer,AJCC)TNM(tumornodemetastasis)分期系统的定义中，将患者分类为MPLC有重要意义。

●同一肺叶中组织学类型相同的病灶被认为“分开的肿瘤结节”，归类为单个T3期肿瘤，而不认为是MPLC。

●同侧肺内不同肺叶中组织学类型相同的第二处病灶被认为是T4期病变。因此，过去在第6版分期系统中考虑为Ⅳ期疾病或MPLC的一些情况，现在归类为T4期肿瘤。

本专题中提出的临床指导均采用第8版分期系统；然而，也应意识到引用的研究可能使用的是既往版本分期系统，这也是现有数据的一个局限。

组织学—在美国过去的数十年中，各种组织学类型的肺癌患病率发生了重大变化，腺癌的发病率和比例不断增加，而鳞状细胞癌的发生率不断下降。一项研究分析了在非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)患者中进行的协作小组试验，发现大部分患者为腺癌(58%)，其次是鳞状细胞癌(20%)和大细胞癌(8%)。小细胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)的发生率也在下降。因此，在美国最可能出现的临床场景是，某肺癌患者有两个病灶，这两个病灶都是腺癌。这就是为何单纯证实组织学类型相同并不足以将病灶归为转移灶的原因。

先进的分子检测技术，如DNA指纹，或许能够判定两个病灶是独立原发灶抑或同一肺癌，但是这些技术还不能在临床中常规使用，在确定关联性方面仅有提示作用而不能确定。检测以下基因的重排已成为对组织学类型为腺癌NSCLC患者的标准处理：表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EFGR)基因(EGFR)、渐变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase,ALK)基因(ALK)及ROS1。已有人将突变检测用于调查患者是存在异时性还是同时性多原发灶。这项小型病例系列研究共纳入来自20例患者(6例患者为同时性肿瘤，14例为异时性肿瘤)的42处肿瘤，在4个比较组(18%)中，根据基因组分析结果的分类与临床病理学诊断相矛盾。这项小型研究展示了基因组分析有区分克隆性肿瘤与独立原发灶的潜力。

过去称为细支气管肺泡癌(bronchioloalveolarcarcinoma,BAC)的特殊临床疾病，现在被认为是一系列病变，可从原位腺癌(adenocarcinomainsitu,AIS)到微浸润腺癌(minimallyinvasiveadenocarcinoma,MIA)再到浸润腺癌，生长模式从沿肺泡贴壁样生长为主到黏液样生长，在一些(非所有)病例系列研究中这使肺腺癌的比例不断增加。

这一病变系列常表现为多病灶肿瘤，考虑到其局部进展而非远处转移的倾向，通常属于独立的原发肿瘤而非转移性病变。多病灶疾病在CT上有特征性表现：病灶处于不同的进展期，CT表现可以为纯毛玻璃样变到部分实质性结节样变到全实质性结节样变；不同肿瘤的进展速度也不尽相同，从在数年间进展的惰性肿瘤到在数月间迅速进展的侵袭性肿瘤。由于不是所有病灶都适合切除，所以处理这种情况时需要特殊考虑。

流行病学和危险因素—在多数病例中肺癌与吸烟有因果关系，也与很多其他环境危险因素有关。此外，一些证据表明在吸烟相关肺癌和非吸烟相关肺癌患者中，遗传因素均在肺癌的发生中起作用。烟草和其他致癌物质可产生“区域癌化”，在这一区域良性的相邻组织中可出现多中心癌。

一篇文献综述估计，接受NSCLC完全切除的患者发生第二处肺癌的风险为每患者年1%-2%。同样，已被成功治疗的SCLC患者发生第二原发肺癌的风险是每患者年6%。另一项关于SCLC患者的研究发现，这些患者发生第二处癌症的整体风险是一般人群的3.5倍。有胸部放疗史的SCLC患者出现第二处肺癌的风险是一般人群的13倍，没有放疗史的风险是一般人群的7倍。

继续吸烟的患者发生第二处肺癌的风险比不吸烟患者高。一项Ⅲ期化学预防试验前瞻性地探讨了发生第二原发肺癌的风险及其与吸烟的关系，该试验中，已行切除术的Ⅰ期NSCLC患者被随机分配至硒治疗组或安慰剂组。硒治疗组和安慰剂组第二原发肺癌的发生率分别为1.62例每100人年和1.30例每100人年(P=0.29)。总(体)生存(overallsurvival,OS)因吸烟状况不同而存在显著不同。未戒烟患者、曾吸烟患者和从未吸烟患者出现第二原发肺癌或复发的风险分别为30%、24%和20%。

同时性MPLC

诊断和分期评估—诊断同时性MPLC要求取各病灶组织以明确各肺肿瘤的特征。这是因为一般将同侧肺中结节视为转移瘤。多发腺癌甚至更为复杂，因为据报道多发腺癌在同时性MPLC中的占比高达50%或更多。组织学检查中的信息为明确一些患者是否具有MPLC的特征提供了依据。

患者表现为1处以上原发肺癌时，分期非常复杂，对于预计要行潜在治愈性切除术的患者尤需谨慎。应进行头部MRI扫描和FDG-PET检查来评估胸外转移情况。

对于周围型Ⅰ期NSCLC患者，当前纵隔分期指南并不推荐使用有创方式来明确纵隔淋巴结的状态，除非FDG-PET发现纵隔淋巴结的FDG摄取增加，或者CT扫描发现纵隔淋巴结增大。这样做的原因是，在这一临床情况下隐匿性纵隔淋巴结受累的验前概率较低。

然而，目前尚无充足数据来确定同时性MPLC患者纵隔受累的概率；因此，对于考虑确定性切除术的患者，有创纵隔分期的方式不能不用。而且，当纵隔淋巴结存在病理学受累时，同时性病灶更可能是肺内转移而非第二原发灶[5]。因此，有创纵隔分期不仅可提供手术切除肿瘤可能性的额外信息，还有助于明确患者是存在2个同时性原发灶还是出现了肺内转移。

对于组织类型不同的MPLC，治疗方案应基于这一原则：能使肿瘤获得最佳远期结局，其中每个肿瘤在接受评估和治疗时并不考虑其他肿瘤。然而，2个肿瘤在组织学上相似时，采取这种方式要依据两病灶确实是不同的这一事实。

组织学类型相同且有N2淋巴结受累的多发瘤患者，通常被视为Ⅳ期疾病进行治疗，因为所有的病灶很可能(但不一定)由单个恶性过程引起。

治疗

手术—对于同时性或者异时性MPLC患者，如果切除1个以上病灶后仍有足够的肺储备，外科手术是标准治疗方法。然而，如果肺储备有限，则患者可能需要接受1个或者2个病灶的局限性切除(如，肺段切除或者楔形切除)，或者接受确定性非手术局部治疗。

确诊同时性原发性肺癌后，应评估两个病灶均手术切除的可能性。患者应尽量选择两个肿瘤都完全解剖性切除的手术方式，两个病灶均切除的患者中很大一部分将可能有超过60个月的平均远期生存期。

目前还没有随机试验确认这种治疗方式的有效性，大部分数据都是回顾性的、来自单个中心，并且同时存在患者选择偏倚和发表偏倚。而且，这些分析都是在广泛采用FDG-PET分期方式之前进行的。试验中也根据共存疾病、肺功能和肿瘤解剖位置非常谨慎地选择两个病灶均进行切除的患者。根据目前分期系统的定义，病灶的解剖位置非常重要。位于同侧的组织学类型相同的两个独立结节现在被认为是T4期病灶，不再考虑是转移灶。

在某些情况下，2个同时性肿瘤可能组织学上相似，可能无法明确它们是否为2个原发性肿瘤。这种情况下，由于存在两个原发性病灶是“最佳情景(bestcasescenario)”，所以当作这种病况来治疗此类患者可能较为恰当，而不应该将其归为Ⅳ期疾病。

非手术局部治疗—对于经恰当心肺诊断性检查后发现不适合外科手术切除1个或以上病灶的患者，其他治疗方案可能实现对局部疾病的长时间或确定性控制。这些方法的相关数据来源于医学上不能外科治疗的早期NSCLC患者。

潜在选择包括：

●首选：立体定向体部放射治疗(stereotacticbodyradiationtherapy,SBRT)，也称为立体定向消融放疗(stereotacticablativeradiotherapy,SABR)。

●常规放疗。

●影像学引导下的经皮肿瘤消融术。

对于Ⅰ期NSCLC，前瞻性试验和人群对比分析已发现，与常规放疗或射频消融术相比，SBRT治疗的局部肿瘤控制率和总生存率更高，且在匹配患者队列中SBRT与手术的治疗结果相似。

对于存在同时性病灶的患者，非手术局部治疗(尤其是SBRT)可能有一定作用，既可以2个病灶都治疗，也可在2个原发病灶都需要手术切除但认为患者不能耐受这种手术时与手术治疗联合。现有数据表明，在MPLC患者中，尤其是手术并发症发生风险高的患者中，SBRT具有良好安全性和潜在治愈作用。

已报道了7项关于SBRT治疗MPLC的回顾性研究，共304例患者(研究中10例到101例患者不等)，这些患者或接受SBRT治疗所有病灶，或者接受SBRT和手术联合治疗不同病灶。大部分患者从医学角度来说不能手术。中位总生存期为20-46个月，2年局部肿瘤控制率为81%-99%。高分级毒性罕见。同时性MPLC患者的总生存率和无进展生存率均低于异时性MPLC患者。

对于特殊病例多灶性同时性MPLC，尤其是之前被称作BAC的一系列腺癌，即使采用实质保留技术切除所有病灶也可能不可行。

对于根据组织学分级或放射学特征(如，生长情况、病灶大小、实质成分、PET的FDG吸收情况)确定为最高风险的病灶，如可能应给予确定性局部治疗；对于出现症状的风险较低病灶(如，生长缓慢的亚实性小结节)可暂时观察，直至它们表现出更具侵袭性的放像学特征。

因为将来其他病灶可能会以更具侵袭性的方式生长并且需要治疗，所以优先选择保留实质的治疗方法，应更强调考虑非手术局部治疗，甚至将其作为一线治疗方式。其他病灶在出现有症状进展的可能时(如，亚实性结节加速生长或实性成分不断增加，或者FDG摄取不断增加，即使结节仍较小)，应考虑确定性局部治疗。不能采用确定性局部治疗的多病灶进展可能需要全身性治疗，像治疗转移性疾病那样。

异时性MPLC—很多NSCLC或SCLC治疗成功的患者将发生第二原发肺癌。经过适当筛选的异时性NSCLC患者，外科切除第二原发肿瘤可使患者长期存活。根据回顾性研究，原发与新发肺癌之间的时间间隔中位数为48个月，且大约2/3的肿瘤组织学类型相同。

治疗第二原发性肺癌的最大挑战之一是评估是否可外科手术切除。大约2/3的异时性肺癌患者可手术切除，接受切除术的患者中大约1/3为局限性切除术。然而，对于所有病例均应尝试局限性切除术(至少尝试解剖性肺段切除术)。肺段切除术与肺叶切除术的无复发生存期结局相似，对于3cm以下的肿瘤尤其如此。另外，肺段切除术在开胸或胸腔镜下均可安全进行，对肺功能的影响显著更少。

异时性MPLC患者也可从使用非手术治疗方式中获益，尤其是那些外科切除术后肺储备减少、不适合再次切除的患者。

NSCLC切除术后的辅助化疗—目前还没有可指导在MPLC患者中应用辅助化疗的随机试验。

对于已接受潜在治愈性切除术的单个Ⅱ期或Ⅲ期NSCLC患者，基于顺铂的辅助化疗是标准治疗方案。这种方案的依据是Ⅲ期临床试验结果，试验显示术后给予化疗与单纯观察相比，前者患者的总生存改善。关于Ⅰ期NSCLC患者的数据是不确定的，但提示ⅠA期疾病患者接受辅助化疗实际上结局会更差，而ⅠB期疾病和肿瘤大于4cm的患者接受术后化疗可能获益。

对同时性MPLC患者而言，肿瘤的最高分期似乎是预后的最佳预测指标；如果患者已接受Ⅱ期或Ⅲ期疾病切除，则推荐辅助化疗。有2个同时性或者异时性Ⅰ期NSCLC的患者能否从辅助化疗中获益还不确定。有Ⅰ期NSCLC的MPLC患者比单个Ⅰ期NSCLC患者的预后差，基于顺铂的辅助化疗可带来的绝对获益尚不清楚。这种情况下，临床医生在决定是否采用辅助化疗时，应考虑肿瘤大小以及患者的共存疾病、体能状态和倾向。

预后—仍然认为分期是切除MPLC后患者总生存的最重要预测指标。然而，肿瘤大于2cm和每年吸烟包数与结局更差之间有统计学意义。更高并发症发生率见于第一秒用力呼气量较低的患者和同侧手术的患者中。

异时性原发性肺癌患者的预后好于同时性肺癌患者，数个仅调查这组患者的回顾性研究显示，手术切除之后，自第二原发肿瘤诊断起的5年总生存率为27%-51%。另一项包括161例患者的回顾性研究显示，从第2次手术切除起的5年总生存率为61%。

由于很多研究的样本量较小以及定义和随访各不相同，同时性和异时性MPLC患者之间的预后差异难以明确。一项meta分析纳入了22项包括近1800例患者的相关研究，调查同时性和异时性MPLC患者之间的总生存差异。11项研究分析了同时性及异时性MPLP患者诊断首个异时性肿瘤后的总生存期(n=580)，发现同时性MPLC患者的总生存期更短。有趣的是，9项研究调查了自诊断第二异时性肿瘤之时起的总生存(n=1009)，对这些研究进行分析并未显示有总生存上的差异。总体上，在这项meta分析中，组织学和位置(单侧或双侧)对生存情况均无影响。然而，这项meta分析未能评价初始分期或淋巴结受累的影响。单一机构研究显示，N1或N2淋巴结受累与无淋巴结受累病变(N0)相比，与死亡率增加有关。

随访监测—对于接受单一NSCLC病灶完全切除的患者，美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancernetwork,NCCN)指南推荐在术后最初2年内每6-12个月进行1次对比增强CT或CT平扫，同时询问病史并做体格检查。NCCN推荐在2年后每年1次询问病史和体格检查，1次低剂量CT平扫。对于继续吸烟的患者，推荐戒烟、接受戒烟咨询和药物治疗。

到目前为止，临床试验还没有确立任何药物能在肺癌预防中发挥作用。

总结与推荐

●多原发肺癌(MPLC)是一种相对不常见疾病，但看似越来越多。这可能是由于当代所用筛查策略和患者生存改善，发生新发原发性肺癌的机会随之增加。

●腺癌发病率的持续增加引起出现两个病灶组织学类型相同的临床情况。多灶性腺癌是一种单独的临床疾病，需要特殊考虑。

●治疗需要多学科小组的细心协调和仔细评估，包括对影像学检查、病理学的仔细评估以及由胸外科医生进行手术切除评估。所有MPLC患者的治疗均应考虑以治愈为目的，因为特定的患者群体将长期生存。

●分期是MPLC切除后总生存(OS)的最重要预测指标。

●如果可行，外科切除目前是标准治疗方案。首选按照标准原则进行手术切除，即进行解剖性肺叶切除术或者肺段切除术。

●经恰当心肺功能测试后显示手术风险高的患者，或可能需要治疗其他病灶的患者，可考虑对1个或潜在多个病灶进行确定性非手术局部治疗，特别是立体定向体部放射治疗(SBRT)。

●对于已行切除同时性原发灶的患者，应根据分期最高的病灶决定是否进行基于铂类的辅助化疗。对于同时性或者异时性Ⅱ期或Ⅲ期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，根据在单个病灶切除术后患者中已观察到的生存获益，均应考虑进行基于顺铂的的辅助化疗。