重症肌无力诊断标志物研究最新进展
摘要：为证实MG病人自身抗体具有致病性，需要通过主动免疫诱导出自身抗体或被动免疫输入自身抗体来建立EAMG模型模拟MG病人的临床表现。目前AChR-EAMG和MuSK-EAMG动物模型研究较为充分
神经肌肉接头NMJ是由运动神经末梢和与它接触的肌肉细胞膜形成，参与控制肌肉的收缩（1，2）。重症
肌无力（myastheniagravis，MG）是自身免疫性NMJ病变，临床表现为骨骼肌无力症状。多数病人（~88%）可检测出抗乙酰胆碱受体抗体（AChR-Ab）和肌肉特异性酪氨酸激酶抗体（MuSK-Ab）阳性。对于剩下约12%的血清阴性MG病人，临床诊断存在盲区，需要发现新的致病自身抗体。MG病人血清中可检出多种自身抗体，包括Titan，cortactin，LRP4，Agrin等十多种抗体（3-5），然而并非所有的抗体都具有致病性，这为MG的临床诊断与治疗增加了困难。通过对实验性自身免疫性重症肌无力（EAMG）动物模型研究，是确认MG致病抗体的重要手段。
近期浙江大学沈承勇课题组结合最新研究进展，综述了LRP4抗体的EMAG动物模型(6)；美国CaseWesternReserveUniversity和南昌大学梅林课题组报道了Agrin抗体可诱导小鼠MG（7），并综述了Agrin抗体、LRP4抗体可作为MG新的诊断标志物（8）。上述工作体现了重症肌无力诊断标志物研究的最新进展。
一、LRP4-EAMG动物模型
为证实MG病人自身抗体具有致病性，需要通过主动免疫诱导出自身抗体或被动免疫输入自身抗体来建立EAMG模型模拟MG病人的临床表现。目前AChR-EAMG和MuSK-EAMG动物模型研究较为充分，低密度脂蛋白受体相关蛋白4（LRP4）-EAMG报道较少。
LRP4是Agrin的共受体，参与NMJ形成和维持。汪建文和肖亚涛等结合近期的最新研究进展（9-11），综述了LRP4-EAMG模型及其病理生理学机制（6）。通过主动或被动免疫均可建立LRP4-EAMG模型，小鼠出现类似MG病人的肌无力症状；电生理检测显示复合肌肉动作电位波幅降低；微小终板电位发放频率减少、波幅降低；光镜和电镜下可见NMJ突触前后膜的形态学异常。LRP4自身抗体可能阻断LRP4与agrin或与MuSK结合抑制MuSK酪氨酸磷酸化，进而抑制AChR聚集。另外，补体激活也参与LRP4-EAMG的发病。LRP4-EAMG和AChR-EAMG两种模型的抗体血清亚型特点较为相似，提示在临床中，与MuSK-MG病人相比，LRP4-MG和AChR-MG病人的诊治方法更为相似。
二、Agrin-EAMG动物模型
Agrin是一种基底膜蛋白，它包括两种异构体：神经型agrin和肌肉型agrin。N-agrin可与LRP4结合，激活MuSK进而诱导AChR的聚集，在NMJ结构形成和维持中有着重要作用；M-agrin不能诱导AChR聚集。
前期研究表明，对于AChR、MuSK、和LRP4三种抗体均阴性的MG病人，可检测出抗agrin抗体。Yan等通过利用N-agrin免疫小鼠，可使小鼠产生MG样症状。用M-agrin来免疫小鼠，则不会产生MG表现。细胞水平实验证实，N-agrin抗体可减少agrin诱导的AChR聚集；而抗M-agrin抗体则没有这个效果(7)。另外，Yan等还做了LRP4-EAMG和Agrin-EAMG的综述（8）。另外，一些肌萎缩侧索硬化症病人中也可以检测到抗-agrin和抗LRP4抗体(12)，但两种抗体与肌萎缩侧索硬化的因果关系尚不明确。
新诊断标记物的发现，有助于临床医生对重症肌无力进行快速准确的诊断。也说明MG更可能是一种复杂的疾病综合体，它可因不同病因分为不同亚组，不同亚组有着其独特的症状，未来系统大样本确诊MG病例需要回答不同类型MG是否需要采取不同的治疗措施。只有这样的研究，才能实现MG的精准治疗。
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