新辅助治疗后手术面临的挑战

2018-02-02 来源：健客社区标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：目前关于NSCLC新辅助治疗后手术时机的选择的研究很少。Gao等最近发表一项回顾性研究，尝试探索新辅助放化疗后至手术的不同时间间隔对总生存率的影响。

美国国家癌症数据库（NationalCancerDataBase，NCDB）最新分析显示，在多学科综合治疗的IIIa期NSCLC患者中，大约15%接受了新辅助放化疗和手术。

3.1新辅助治疗后手术风险问题

Brouchet等研究新辅助化疗对NSCLC患者术后并发症的影响，回顾性地分析了2002年6月-2004年6月来自法国51个胸外科中心的3，888例肺癌手术患者的临床资料，其中555例（14.3%）接受新辅助化疗。研究采用Logistic回归分析患者术前的临床特征与主要的术后并发症的关系，结果显示术后住院死亡率为3.01%，多因素分析年龄（>65岁）、性别（男性）、术前临床评分（中高危）、手术方式（右全肺切除和联合肺叶切除）是围术期死亡的风险因素，但是对比新辅助化疗与否，两组间无统计学差异；共1，219例患者（31.4%）有至少一项术后并发症，最常见的是肺不张（7.1%）、漏气（6.8%）、肺炎（4.2%）、心律失常（3.4%）、出血（2.2%）、急性呼吸窘迫综合征（1.8%）、喉返神经麻痹（1.7%）、瘘（1.1%），多因素分析显示新辅助化疗对术后并发症率无显著影响。

Glover等发表一项回顾性研究，52例临床证实N1或N2且新辅助治疗后的NSCLC患者行机器人辅助肺叶切除术（robotic-assistedvideothoracoscopiclobectomy，RAVTL），其中39例未接受术前治疗，7例接受新辅助化疗，以及6例接受新辅助放化疗。结果发现，与单纯手术相比，新辅助化疗或者新辅助放化疗并不增加病人的术中出血量、手术时间以及住院死亡率，并且各组围术期总并发症率没有明显差异。研究证实新辅助治疗对比单纯肺叶切除手术，并没有增加患者的术中风险及术后并发症。

Pless等发现，新辅助放化疗与单纯新辅助化疗在患者术后并发症方面也没有明显区别，甚至是对于行全肺切除的患者（44例，占全部病例的23%）。另一项研究，Veronesi等入组55例接受支气管成型术的肺癌患者，其中27例（49%）接受新辅助治疗（24例为化疗，3例为放化疗），28例（51%）未接受术前治疗。结果显示，两组患者术后均无死亡，新辅助治疗组有2例出现主要并发症（7.4%），6例出现轻微并发症（22%），而单纯手术组有1例出现主要并发症（3.6%），9例出现轻微并发症（32%），两组的主要及轻微并发症率均无统计学差异。因此新辅助治疗（化疗或放疗）后进行支气管成形术也是安全可行的。

3.2新辅助治疗后的手术时机

目前关于NSCLC新辅助治疗后手术时机的选择的研究很少。Gao等最近发表一项回顾性研究，尝试探索新辅助放化疗后至手术的不同时间间隔对总生存率的影响。研究收集了来自美国国家癌症数据库2004年-2012年间共1，623例IIIa期（T1-3N2）NSCLC患者的资料。依据诱导治疗后至手术的时间间隔将患者分成4组（即0周-3周，3-6周，6-9周以及9-12周），各组所占比例分别是7.9%、50.5%、31.9%、9.6%。手术方式为全肺切除、肺叶切除或者亚肺叶切除术。多因素生存分析显示时间间隔在6周之内时总生存率没有显著差异（P=0.107），但是当超过6周时，即6周-9周（P=0.043）和9周-12周（P=0.030）两组的总生存率均显著下降。而且进一步分析发现，接受全肺切除的患者的生存获益明显差于肺叶切除，尽管6周-9周和9周-12周两组的患者接受全肺切除的比例明显低于0周-3周的患者（14.3%vs22.5%，P=0.026；12.1%vs22.5%，P=0.021），但最终生存并没有显示出优势，提示时间间隔可能对各组生存率的影响更大。

研究结果为NSCLC新辅助治疗后选择手术的时机提供了一定的参考。但是，该研究为回顾性分析，不同手术间隔的分组亦为非随机性，这可能导致潜在的选择偏倚，而且研究并没有提及各组患者的手术方式存在显著差异的原因。这些因素都有可能影响最终结果的判断。因此，我们期待更多的前瞻性非随机对照研究来证实这一结果。

3.3手术入路的问题：开放或者微创

临床IIIa期病变采用微创手术治疗缺乏前瞻性的随机对照研究。传统意义上认为的一些微创手术的相对禁忌症，例如较大肿瘤，中心型肿瘤，侵犯邻近结构或者淋巴结转移，新辅助化放疗后，已经在一些中心通过技术改进得以实现。

一项回顾性研究提出与微创手术相比，开放手术清扫的淋巴结数目更多。该研究分析了2008年-2012年间共129例行肺叶切除的cN0肺癌患者，其中69例（53.5%）接受开放手术，60例（46.5%）接受微创手术。结果显示前者清扫的淋巴结数目显著多于微创手术[(14.7±1.3)vs(9.9±0.8)，P=0.003）]；开放手术组中，24.6%的患者术后病理升期为pN1或pN2，而微创组仅为10%（P=0.05）。然而，Zhong等认为两者在清扫的淋巴结数目上没有差别，研究共纳入157例行肺叶切除的cN0期NSCLC患者，且术后病理证实为pN2，其中67例接受微创手术，90例接受放手术。结果显示，两种手术方式清扫的总淋巴结数目相似[(17.4±6.1)vs(18.1±7.2)，P=0.78]，且纵隔淋巴结清扫数目也无差异[(11.7±5.6)vs(12.0±5.1)，P=0.84]。

目前有多项非随机对照研究回顾性地比较微创与开放手术对IIIa期患者长期生存率的影响。Yang等共入组621例NSCLC患者，其中67例为IIIa期或更晚分期。13%患者最终接受微创手术，其余为开放手术。结果显示，IIIa期行微创手术的5年生存率为22%，而开放手术为24%。因此，手术入路并不影响IIIa期NSCLC生存获益。但该研究样本较少，且属于非随机对照研究，证据可靠性欠佳。

在2015年的美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）会议上，Woodard介绍他的中心倾向于在IIIa状态下行开放手术。他们认为开放手术有利于彻底的淋巴结清扫，并提供最好的局部控制率。但微创手术也有其适应症与价值。

3.4手术的切除范围：全肺切除或者袖式肺叶切除

3.4.1新辅助化疗后全肺切除的现状新辅助治疗是否增加全肺切除手术风险的问题在业内存在很大争议。最早Fowler等报道了一项回顾性研究，13例局部进展期NSCLC患者经新辅助放化疗后接受肺叶切除或者全肺切除，结果显示术后有6例肺叶切除无一例出现术后死亡，但7例全肺切除术后有3例死亡（43%），且全肺切除术后的并发症率也高达62%。研究认为，新辅助治疗明显增加全肺切除术的术后并发症率和死亡率，但因样本量受限，结论欠缺说服力。日本学者Matsubara等也得到相似结论，新辅助治疗后行术后并发症率和死亡率分别为63.2%和7.0%。

但有些学者得到相反的结论。2001年，Siegenthaler等发现新辅助化疗后的8例全肺切除无一例死亡，而28例单纯全肺切除者有3例死亡，且前者术后并发症率明显低于单纯手术（P=0.026）。另一项回顾性研究，共纳入298例行全肺切除的NSCLC患者，其中60例为新辅助化疗组（20.1%），238例为单纯手术组（79.9%）。结果显示，新辅助化疗组和单纯手术组的术后30d死亡率分别为6.7%和5.5%（P=0.458），术后90d死亡率分别为11.7%和10.9%（P=0.512）；两组术后并发症率如脓胸（1.7%vs2.1%，P=0.458），支气管胸膜瘘（1.7%vs5.5%，P=0.188），急性呼吸窘迫综合征（3.3%vs3.4%，P=0.675）均无统计学差异。相比于肺叶切除术而言，新辅助治疗可能没有增加全肺切除术的死亡风险和合并症发生的风险。

2012年，一项系统综述和荟萃分析纳入27个研究，分析比较新辅助治疗后全肺切除术30d及90d死亡率和合并症的发生情况。结果显示，新辅助治疗后行全肺切除术总体30d及90d死亡率分别为7%和12%，左全肺切除和右全肺切除的30d死亡率分别为5%和11%，最主要的死因是肺部并发症如支气管胸膜瘘等。荟萃分析显示，与左全肺切除相比，右全肺切除的30d死亡率显著升高（OR=1.97；95%CI：1.11-3.49，P=0.02），同样右全肺切除的90d死亡率也显著升高（OR=2.01；95%CI：1.09-3.72，P=0.03）；该研究显示，新辅助治疗后右全肺切除的死亡风险明显高于左全肺切除，而且全肺切除术后30d及90d的死亡率差异（5%）明显超出预期，提示术后30d死亡率并不能完全反映出围术期的死亡情况。因此在新辅助化疗后如仍需行右全肺切除术应格外慎重。

3.4.2肺切除术的替代方式——袖式切除术对于部分中心型肺癌，为最大限度地保留残余肺功能，新辅助治疗后可采用袖式肺叶切除，从而避免行全肺切除。

有研究认为新辅助化疗并没有增加袖式肺叶切除术的并发症率及死亡率。Gonzalez等同样认为诱导化疗或诱导放化疗后袖式切除的围术期死亡率和术后并发症率都与非诱导治疗组相似，并且前者并没有带来较多的吻合口并发症。Storelli等更是认为，新辅助治疗后的袖式切除即使不进行吻合口包裹处理也是安全的。

关于长期疗效，前述研究并没有发现新辅助化疗联合袖式手术和直接袖式手术在长期生存方面的差异，两组的中位生存期为43.1个月和33.5个月，差异无统计学意义。该研究还比较新辅助治疗后袖式切除与全肺切除的生存差异，结果显示，新辅助治疗后袖式切除术5年生存率优于全肺切除（73.4%vs33.3%，P=0.000，65）。

由此看来，对于部分中心型肺癌，只要外科技术上能够实现袖式吻合，新辅助治疗后应首选袖式肺叶切除。与全肺切除术相比，它并不增加术后并发症率和死亡率，且有较好的长期生存获益和生活质量。

3.5老年患者诱导治疗后的手术问题

年龄被认为是非小细胞肺癌术后并发症率和死亡率的一个重要危险因子。随着世界人口老龄化的加速，临床实践中会遇到越来越多的高龄肺癌患者。对待此类患者，特别是可耐受诱导治疗的高龄肺癌患者，外科医师需要面临后续手术带来的相关问题。2016年，一项回顾性研究分析了高龄（≥70岁）对新辅助治疗后NSCLC患者的围术期并发症和长期生存的影响。研究共入组317例患者，年龄大于或等于70岁的为53例（中位年龄为74岁），45%进行诱导化放疗，最终均接受肺叶或全肺切除术。结果显示，高龄组（≥70岁）与低龄组（<70岁）术后30天死亡率相似，分别为6%和5%，两者术后的并发症率亦无明显区别（57%vs49%，P=0.30），并且两者中位总生存率也无统计学差异。

Marquez-Medina等也得到相似的结论，研究共入组108例患者，高龄组（≥70岁）与低龄组（<70岁）分别为44例和64例，其中50例患者经新辅助治疗后接受手术（全肺切除、肺叶或亚肺叶切除）。结果显示，低龄组与高龄组总生存率、无病生存率方面无明显差异。

因此，对于经过详细术前筛查评估的高龄患者，新辅助治疗后行肺叶或全肺切除术是安全可行的。

近年的临床研究肯定了新辅助化疗或新辅助放、化疗在可切除NSCLC综合治疗中的重要地位。NSCLC新辅助治疗的对象主要是局部进展期病变，特别是临床IIIa/N2期患者；对临床I期和II期患者的治疗作用，新辅助治疗尚需积累更多的数据供临床决策。