术后辅助治疗已经被证实可以延长患者生存，但是术后患者合并症和功能恢复差的问题常常阻碍辅助
化疗的实施。NATCHIII期临床试验研究较早比较新辅助化疗和辅助化疗在I期-IIIa期NSCLC综合治疗中的地位，该项前瞻性研究共入组624例I期、II期和部分IIIa期(T3N1)患者，随机分为单独手术组（212例）、新辅助化疗+手术组（201例）以及手术+辅助化疗组（211例）。结果显示，与辅助化疗相比，新辅助化疗有更好的依从性，97%新辅助化疗患者完成治疗计划，而仅66.2%术后辅助化疗患者完成治疗计划（P<0.000，1）；三组的5年生存率分别为34.1%、38.3%和36.6%，新辅助化疗组的生存获益优于其他两组，但是没有统计学差异（P=0.71）。
NATCH试验并没有明确新辅助化疗与辅助化疗在NSCLC患者治疗中的优势。该研究进一步讨论导致阴性结果的原因，一方面可能是入组对象以I期患者为主（75.1%为cI期，49.8%为pI期），另一方面，化疗
药物是紫杉醇和卡铂，并没有采用有效性更好的顺铂。值得注意的是，研究的亚组分析显示，II期-IIIa期患者接受新辅助化疗后5年生存率明显改善（新辅助化疗组36.6%对比术后辅助化疗组31%、单纯手术组25%）。
2016年10月，在丹麦首都
哥本哈根召开的欧洲临床肿瘤协会年会（EuropeanSocietyofClinicalOncologyAnnualMeeting，ESMO）上，吴一龙教授汇报了CSLC0501研究的最终结果。该项多中心、前瞻性III期临床试验同样比较新辅助化疗和术后辅助化疗对NSCLC患者的生存影响，共纳入来自13个治疗中心的214例Ib期-IIIa期可切除的NSCLC患者，主要终点指标为3年DFS率，次要终点指标为3年、5年OS率以及安全性。最终共有198例患者符合入组条件，其中Ib期、IIa期、IIb期和IIIa期患者的比例分别为32.5%、12.2%、28.4%和26.9%，随机分为两组：新辅助化疗组（97例）、辅助化疗组（101例）。化疗方案为DC方案（多西他塞+卡铂）。结果显示，新辅助化疗组的全部患者（100%）完成化疗，而辅助化疗组仅87.4%完成化疗。两组患者在治疗过程均未出现预料外的毒性反应，41.2%的患者发生3级-4级中性粒细胞减少，辅助化疗组有1例化疗相关的死亡，新辅助化疗组有1例死于围术期肺栓塞。新辅助化疗组和辅助化疗组的3年DFS率分别为43.0%和56.0%（HR=0.76，P=0.172），两组差异无统计学意义。两组3年OS率分别为64.0%和68.0%（HR=0.88，P=0.602），5年OS分别为43.0%和60.0%（HR=0.66，P=0.049），均无显著统计学差异。
虽然CSLC0501研究亦是阴性结果，新辅助化疗并未优于辅助化疗。但是研究至少证实，对于I期-IIIa期NSCLC，两种治疗策略都是可行且安全的。鉴于新辅助化疗在治疗可及性方面具有明显优势，对于局部晚期估计手术根除困难或者预计术后不能耐受辅助化疗等特殊人群，可以考虑行新辅助化疗，以期得到最大的生存获益。
2.3术前化疗对比围术期化疗
目前已有的数据显示无论术前化疗还是术后化疗，在NSCLC综合治疗中均可带来显著的生存获益。那么，化疗应采用何种方式与手术相结合是一个值得探索的问题。IFCT0002研究对比了术前2周期+术后2周期和术前2-4周期方案，共入组528例Ia期-II期NSCLC患者，随机分为新辅助化组和围术期化疗组。结果发现，新辅助化疗组（术前2-4周期）和围术期化疗组（术前2周期+术后2周期）并没有显著生存差别（3年OS率：67.8%vs68.6%，P=0.96），而且新辅助2周期和新辅助4周期在病理缓解率方面也无统计学差异。
Burdett等纳入的15项随机对照试验中，10项试验仅行术前化疗，5项试验在手术前后均行化疗，术前化疗周期为2-3周期。结果显示，无论化疗在术前进行还是手术前后都进行，目前的证据没有提示这两种治疗模式对生存获益有影响（交互作用P=0.23），而且术前化疗周期数对生存获益也无影响（交互作用P=0.68）。
基于上述研究，新辅助化疗和围术期化疗在生存获益方面没有显著差别，这也提示新辅助化疗并没有因手术延迟而影响治疗效果。
2.4术前单用化疗对比术前联合放化疗
2015年，Pless等为研究新辅助化疗中加入放疗能否改善NSCLC患者生存获益而开展一项前瞻性的III期随机研究，共纳入了2001年至2012年23个中心的232例T1-3N2的IIIa/N2期NSCLC患者，随机分为新辅助化疗组和新辅助放化疗组。全组中位随访时间52.4个月。结果显示，新辅助化疗和新辅助放化疗的两组患者的中位无病生存期（11.6个月vs12.8个月）及总生存期（26.2个月vs37.1个月）均无明显统计学差异。对比新辅助放化疗与新辅助化疗，IIIa/N2期NSCLC患者加入放疗并没有显著改善新辅助化疗联合手术的生存效益，而且两组的病理完全缓解率和淋巴结降期率相似。
国内学者针对新辅助放化疗的生存获益进行一项meta分析，共纳入了包括2，724例III期NSCLC患者的12项临床试验，其中8项为随机对照试验，4项为回顾性研究。结果同样显示新辅助放化疗在生存获益方面并不优于新辅助化疗。但是对比单纯新辅助化疗，新辅助放化疗对于肿瘤降期（P=0.01）、纵隔淋巴结的完全缓解率（P=0.028）、局部控制率（P=0.002）有意义。
目前证据显示，新辅助放化疗对比新辅助化疗并不能显著改善NSCLC患者的生存获益，而且其在病理缓解率和淋巴结降期率方面的作用，有必要期待新的随机对照试验进一步分析。
2.5综合治疗模式的争议：放疗、化疗联合手术三联模式对比放疗联合化疗两联模式
对于部分IIIa/N2期NSCLC患者，传统的治疗手段为根治性放化疗，但局部复发率较高。前述的研究已经证实新辅助治疗联合手术能够改善可切除IIIa/N2期NSCLC患者的的生存获益。Albain等进行的一项前瞻性III期临床试验比较新辅助放化疗联合手术与标准的放化疗（即三联模式对比两联模式）对IIIa/N2患者的生存影响。研究共纳入429例NSCLC患者，均接受了EP方案的同步放化疗，后随机分为三联治疗组和两联治疗组，最终共396例符合入组条件，其中202例为三联治疗组，194例为两联治疗组。三联治疗组共有155例患者最终接受手术，3例为楔形切除术，98例为肺叶切除术，54例为全肺叶切除术。结果显示，三联治疗组的无进展生存期（progressionfreesurvival，PFS）优于两联治疗（12.8个月vs10.5个月，P=0.017），两者的总生存期（overallsurvival，OS）没有显著区别（23.6个月vs22.2个月，P=0.24）。有趣的是，在亚组分析中，与两联治疗相比，肺叶切除组显示出一定的生存获益（OS）（33.6个月vs21.7个月，P=0.002）。
2015年，McElnay等发表一项的meta分析共纳入6项随机对照研究，868例确诊N2的NSCLC患者进行诱导化疗或者诱导放化疗，之后随机进行手术或者非手术治疗。结果显示，进行手术的三联治疗模式对比非手术的两联治疗模式有生存获益（HR=0.87，95%CI：0.75-1.01，P=0.068），虽然没有传统意义上的统计学差异，但是通过对点估计值和可信区间的分析可推测，前者的总生存率相对获益13%。
临床共识认为，N2期NSCLC诱导治疗后降期可考虑后续手术，但是若N2仍阳性，则认为手术没有生存获益。然而最近Massard等发表的一篇综述性文章认为，对于新辅助治疗后持续N2的NSCLC，若能完全切除，手术仍不失为一种很好的治疗选择。文章通过对几篇关于N2期NSCLC研究的介绍得到这一结论。Port等在2005年最早研究手术对于新辅助治疗后N2仍阳性的NSCLC的意义，52例手术患者中仅19例（36%）经新辅助治疗后降期，所有手术患者5年生存率为23%，N2降期者为30%，N2仍阳性者为19%，多因素分析显示，N2阳性并不是重要的预后因素（P=0.65）。2009年，来自Leuven的一项报道，共85例患者新辅助治疗后接受手术切除，认为新辅助治疗后N2降期与否对生存获益无明显影响。Mansour等发表的一项研究入组153例行全肺切除的患者，其中28例（18.3%）新辅助治疗后N2阳性，32例（20.9%）N2降期，93例（60.8%）未接受新辅助治疗，结果显示，三组的5年生存率分别为32.2%，34.8%和12.4%，研究认为全肺切除手术可适用于新辅助治疗后N2仍阳性的NSCLC。
因此对于可切除IIIa/N2期NSCLC，手术应当成为其综合治疗不可或缺的部分。值得注意的是，现实世界中，欧洲与北美地区对于此类患者的处理策略上又有些不同。北美学者偏爱术前诱导治疗，常常将手术限定于诱导治疗降期的N2患者，且全肺切除的比例偏低；而欧洲学者则更支持手术在综合治疗中的重要地位，更倾向于将手术放在各种治疗手段之前，此外N2患者手术比例是北美地区的两倍，且全肺切除比例也较高。2010年美国国立综合
癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）成员单位进行了一项关于N2患者调查问卷，90.5%认为对于单站纵隔淋巴结转移，小于3cm，可考虑手术，而对于多站纵隔淋巴结转移（3cm以下），仅47.6%认为可考虑手术。
2.6T3侵犯胸壁、T4侵犯纵隔结构或者气管、肺上沟瘤（T3-4N0-1）的新辅助治疗
这些特殊类型的
肺癌并不常见，导致目前缺乏其相关的大型前瞻性研究或荟萃分析。对于可手术切除且无纵隔淋巴结转移的肺上沟瘤（T3-4N0-1），NCCN指南推荐采用新辅助放化疗联合根治性手术的治疗模式。Rusch等开展的一项前瞻性多中心研究入组111例肺上沟瘤（N0-1）患者，其中80例（72.1%）为T3病变，31例为T4病变。所有患者术前接受2周期的同步放化疗。治疗有反应或者病变稳定者3到5周后接受手术治疗（肺叶切除联合受侵胸壁的整块切除）。结果显示，102例（92%）患者完成同步放化疗，其中95例最终接受手术，76例（92%）为完全性切除，54例（65%）表现为术后病理完全缓解或残留微小病变；所有接受手术的患者的2年生存率为55%，其中完全性切除者更是高达70%。研究的长期随访结果显示，所有手术患者的5年生存率为44%，完全性切除者为54%，而且肿瘤复发主要发生在远隔部位。因此，术前同步放化疗可提高肺上沟瘤的手术可切除率，改善患者的长期生存。
而对于肿瘤侵犯胸壁、气管或纵隔的T3-4患者（N0-1），临床判断可完全性手术切除的病变，目前NCCN指南倾向于首选手术联合辅助化疗的治疗模式，然而也有学者认为术前也可选择新辅助化疗或者新辅助同步放化疗。临床上判断不可切除的部分T4N0-1病变是否可采用新辅助治疗联合手术的治疗策略存在较多争议，尚无明确指南推荐。然而最新ESPATUE研究显示，部分不可切除的T4N0-1病变经过诱导化疗或放化疗后，T分期明显降期，转变为可手术切除，且有明显的长期生存获益。因此，对于这类患者在初始治疗时应进行有效的多学科会诊，以制定个体化的治疗策略。
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