非小细胞肺癌新辅助治疗联合外科治疗的进展

非小细胞肺癌新辅助治疗联合外科治疗的进展

 

王亚旗王兴阎石杨跃吴楠

 

本文受北京市医院管理局临床医学发展专项经费资助（No.ZYLX201509）、北京市科学技术委员会（No.Z161100000516063）资助

 

作者单位：100142北京，北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所胸外二科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室（通讯作者：吴楠，E-mail：nanwu@bjmu.edu.cn）

 

【关键词】肺肿瘤；新辅助治疗；手术

 

【中图分类号】R734.2

 

中国肺癌杂志Volume20，Issue5，Pages352-360，20May2017；DOI：10.3779/j.issn.1009-3419.2017.05.09

 

肺癌是世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）占80%-85%据统计，约有1/3的NSCLC确诊时已处于局部进展期（III期）对于可手术切除的IIIa/N2期NSCLC，虽然近年来手术技术的进步使围术期并发症大大降低，但单纯手术切除术后5年生存率仍为20%-35%，且术后复发率及远处转移率高，因此目前国内外指南均推荐采用手术联合化疗、放疗等多学科治疗模式，基本治疗策略已经从手术切除+术后辅助含铂双药方案化疗逐渐过渡到根治性同步放化疗或者新辅助治疗后再行根治性手术等综合治疗方案。近20年来，新辅助治疗在NSCLC综合治疗中的地位一直存在争论。最新证据表明，与术后辅助治疗类似，新辅助治疗也可显著改善可切除NSCLC患者的预后，且安全、可行，并不增加化疗及手术相关的并发症。现就NSCLC新辅助治疗联合外科治疗的一些研究进展综述如下。

 

 

1.1新辅助治疗的理论基础

 

1982年，Frei等首先提出了新辅助化疗的概念，主要应用于头颈部癌、骨肿瘤、乳腺癌等实体肿瘤，指恶性肿瘤局部治疗（手术或放疗）前给予的全身或局部化疗，也称术前化疗（preoperativechemotherapy），用以区别于术后辅助化疗。理论上，新辅助治疗存在以下优势：①使肿瘤缩小、分期降低；②提高手术的可切除性；③消灭或预防术前可能存在的微转移；④较之术后患者提高了化疗的耐受性；⑤术前因肿瘤血供保持完整，化疗药物更有效地到达病灶；⑥可测病灶的存在提供了活体药敏检测的效果。

 

1.2新辅助治疗的适应症

 

最新2016年版NSCLCNCCN指南推荐，新辅助治疗的主要适应人群是IIIa期患者如T3侵犯胸壁、T4侵犯纵隔结构或者气管、肺上沟瘤（T3-4N0-1）以及T1-3/N2病变。有些临床试验也纳入较早期肺癌包括Ib期、II期以及有纵隔淋巴结微小转移的“偶然性N2”的IIIa期肺癌患者。

 

 

2.1新辅助化疗联合手术对比单纯手术

 

1994年，Roth和Rosell分别发表了两项经典的IIIa期NSCLC新辅助化疗的前瞻性随机对照研究。Roth等将60例IIIa期NSCLC患者随机分为术前3周期的CEP方案（环磷酰胺、依托泊苷、顺铂）新辅助化疗组和单纯手术组。两组不完全切除或不可切除的患者接受术后放疗。结果发现新辅助化疗组的中位生存时间明显延长（64个月vs11个月，P<0.008）。Rosell等得到相似的结论，研究同样入组60例IIIa期NSCLC患者，随机分为术前3周期的MIP方案（异环磷酰胺、丝裂霉素C、顺铂）新辅助化疗组和单纯手术组，术后均接受放疗，新辅助组中位生存时间为22个月，3年、5年生存率分别为20%和17%，单纯手术组中位生存时间为10个月，3年、5年生存率分别是5%和0%。这两项研究均显示术前化疗组比单纯手术组有明显的生存获益，且具有统计学意义，从而奠定了新辅助化疗在IIIa期NSCLC多学科综合治疗中的地位。

 

法国DePirre等随后报道了一项纳入早期NSCLC的多中心前瞻性随机对照研究（MIP-91），共有355例I期（T1N0除外）、II期及可手术的IIIa期患者入组。患者被随机分为术前2周期MIP方案新辅助化疗组和单纯手术组，化疗有反应者再给予2周期术后辅助化疗，如果病理结果为T3、N2或不完全切除者同时给予术后放疗。新辅助化疗组的病理完全缓解率为11%，部分缓解率为53%。结果显示，术前化疗组中位生存时间有延长趋势（37个月vs26个月），但是没有统计学差异（P=0.15）。在中位无病生存期（disease-freesurvival，DFS）方面，术前化疗有明显优势（26.7个月vs12.9个月，P=0.033），且远处转移率也低于单独手术组（P=0.01）。该研究结果并没有达到预期收益，究其原因，可能与化疗方案的选择有关。值得注意的是，研究亚组分析显示对于无纵隔淋巴结转移的I期-II期（N0-1）患者，术前化疗的生存获益更明显（P=0.027），而对IIIa期（N2）患者并没有明显优势（P=0.85）；对于化疗后达到缓解特别是病理完全缓解的患者，死亡风险明显降低（RR=0.42，P=0.000，1），然而遗憾的是目前并没有相关研究来识别这一类患者。

 

基于前述的研究结论，Scagliotti等设计一项前瞻性的随机对照研究——CHEST（早期肺癌化疗试验）。研究入组270例I期（T1N0除外）、II期及部分IIIa期（T3N1：除外肺上沟瘤）NSCLC患者，随机分为术前3周期新辅助化疗组和单纯手术组。化疗药物为顺铂和吉西他滨。结果显示，新辅助化疗组的无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）（HR=0.70，P=0.03）和总生存期（overallsurvival，OS）（HR=0.63，P=0.02）明显延长。但是亚组分析显示，对于Ib/IIa期患者，两组的PFS（HR=1.06，P=0.83）和OS（HR=1.02，P=0.94）均无明显差异。新辅助化疗的生存优势主要体现于IIb/IIIa期患者（3年PFS率：55.4%vs36.1%，P=0.002；OS：HR=0.42，P<0.001）。该研究结果提示新辅助化疗更适于分期较晚（IIb或IIIa期）的可切除NSCLC，而对于偏早期（Ib期或IIa期）患者，目前的临床观点仍不能统一。

 

然而，也有一些临床研究结果质疑新辅助化疗的疗效。日本临床肿瘤组（JapanClinicalOncologyGroup，JCOG）开展了一项比较术前化疗和单纯手术的前瞻性随机对照研究。研究纳入1993年至1998年共62例IIIa/N2期NSCLC患者，随机分为新辅助化疗组和单纯手术组。结果显示，新辅助化疗对IIIa/N2期NSCLC患者在生存时间上没有获益。但是这项研究因入组率低而过早终止，从而大大降低了结果的统计功效。Gilligan等开展的一项前瞻性随机对照试验得到同样的结果。该研究入组了来自70个中心的519例NSCLC患者，其中大部分（61%）为I期，31%为II期，7%为III期。所有患者被随机分配到新辅助化疗组和单纯手术组。结果显示，新辅助化疗并不能增加NSCLC患者的总体生存（中位生存时间：54个月vs55个月，P=0.86）。

 

鉴于早期的临床研究结论不一，且缺乏多中心、大样本的临床随机对照研究（表1）。2006年，Burdett等对包括988例NSCLC患者的7个随机对照试验进行meta分析，发现新辅助化疗在可切除NSCLC患者中有生存获益，5年生存率增加了6%，但是受样本量及试验数目的限制，结论的说服力显得有些不足。

 

2014年，NSCLC荟萃分析协作组发表在Lancet杂志上的一篇以单个患者数据（individualparticipantdata，IPD）为基础的meta分析文章，共纳入了包括2，385例NSCLC患者的15项随机对照试验，结果显示NSCLC新辅助化疗对比单纯手术生存获益显著，相对的死亡风险降低13%（HR=0.87，95%CI：0.78-0.96，P=0.007），绝对5年生存获益大约在5%（从40%提高到45%）。Ib期-IIIa期患者无复发生存率（HR=0.85，P=0.002）以及远处转移的时间（HR=0.69，P<0.000，1）均显著提高，同时局部复发的时间也有延长趋势（HR=0.88，P=0.20），但没有统计差异。这项研究肯定了新辅助化疗在可手术切除NSCLC患者综合治疗中的重要地位。

 

另外一项研究对包括3，324例NSCLC患者的13项随机对照试验进行meta分析，同样发现NSCLC新辅助化疗组的OS优于单纯手术组（HR=0.84，95%CI：0.77-0.92，P=0.000，1）。