资助成果|我国学者在腹主动脉瘤发病机制方面的研究取得重要进展

在国家自然科学基金项目（项目编号：91539203，81730010）等资助下，北京大学医学部基础医学院孔炜教授研究团队在腹主动脉瘤发病机制研究中取得重要进展。研究成果以“HomocysteinedirectlyinteractsandactivatestheangiotensinIITypeIreceptortoaggravatevascularinjury”（同型半胱氨酸直接结合并激活血管紧张素2受体1从而加重血管损伤）为题于2018年1月2日在NatureCommunications（《自然·通讯》）上在线发表。孔炜教授和山东大学孙金鹏教授为文章的共同通讯作者，李拓圯、俞冰、刘智新为共同第一作者。此研究成果是从临床问题出发，揭示高同型半胱氨酸作为新的危险因素，促发腹主动脉瘤新机制，即同型半胱氨酸可作为血管紧张素I型受体（AngiotensinⅡType1，AT1）新的配体，以不依赖于血管紧张素Ⅱ（AngII）作用，激活AT1受体，从而加重血管损害。

 

腹主动脉瘤是与高血压相关的高度致死心血管疾病，目前尚无有效药物治疗方法。同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）为蛋氨酸代谢中间产物。由于遗传和饮食因素影响，中国人高血压人群中75%合并高同型半胱氨酸血症（Hcy≥15μM），高同型半胱氨酸血症是多种心血管疾病的危险因素。

 

孔炜教授课题组之前发现高同型半胱氨酸血症是腹主动脉瘤新的危险因素，可被叶酸反转。其机制可能通过外膜炎症、NADPH氧化酶、去泛素化酶CYLD等机制加重腹主动脉瘤。该研究进一步通过腹主动脉瘤模型及AT1基因敲除小鼠、受体同位素结合实验、受体构象、计算机分子对接、分子动力学等研究手段，发现Hcy在病理浓度可通过盐桥和二硫键的形式分别结合AT1受体的Arg167和Cys289位点，通过正构和变构调节激活AT1受体及其下游的信号通路，其激活AT1受体的位点和方式与其经典配体AngII有所不同。阻断AT1受体（如通过AT1敲除小鼠或AT1受体拮抗剂ARB沙坦类药物）可取消高同型半胱氨酸对腹主动脉瘤的加重作用，而抑制AngII合成（如使用ACEI类药物）则没有相应的作用。该研究为高同型半胱氨酸血症相关大血管损害防治提供了新思路。