摘要
根治性放
化疗（dCRT）可作为
食管癌非手术切除患者的根治性治疗选择。但即使达到临床完全缓解（CCR），肿瘤复发仍是常见问题。本研究探讨食管鳞癌（ESCC）根治性放化疗达CR患者治疗时机、治疗失败模式和复发的高危因素。
方法
回顾性分析2001-2014年间根治性放化疗后取得cCR的食管鳞癌患者的临床资料，局部复发（LR）被定义为在食管腔和/或局部区域淋巴结复发，其他部位的复发被认为是远处复发（DRs）。
结果
总共有102例患者获得了cCR。平均随访时间为54.5个月，51例复发（34例LRs，6例LRs/DRs，11例DRs）。1，3，5年复发率分别为35%，46%和50%。40例LRs+LRs/DRs患者的平均复发时间（281.4天）显著短于DRs患者（643.6天，P=0.006）。95%的LRs+LRs/DRs患者在2年内被确诊。Cox回归分析显示III期患者是LRs唯一独立影响因素（危险比：LRs2.732，95%可信区间：（751.063–7.020，P=0.037）。
结论
ESCC根治性放化疗后达到临床完全缓解者仍有50%机率会出现疾病复发，其中局部区域复发是最常见的模式。进展期患者是局部复发的独立危险因素。
引言
局部进展期食管癌患者不适合接受手术或拒绝手术时，dCRT通常被认为是治愈的最佳治疗选择，尤其是对于ESCC，至少30%～40%ESCC可达到临床完全缓解（CCR）。cCR定义为内镜活检、计算机断层扫描（CT）和/或正电子发射断层扫描（PET）无癌残留。尽管缺乏残留癌的临床证据，但cCR后肿瘤复发并不少见（约为40%），高复发率通常认为是判断是否存在残留癌的诊断方法准确性不高。在这种情况下，更好的诊断方法和优化的监测策略对于提高挽救性治疗措施的及时性和成功率至关重要。对于高复发风险患者的识别有助于临床管理和优化随访策略。
材料与方法
患者人群
回顾性分析长庚纪念医院（台湾）自2001年1月-2014年10月期间局部进展期食管鳞癌行dCRT患者的临床资料。筛选记录为CCR（24.4%）的患者资料。使用的CCR标准如下。患者分期根据AJCC第7版分期标准。病人的一般状况根据ECOG评分进行评估。采用Charlson合并症指数确定疾病的严重程度。
根治性放化疗
研究期间使用了两种化疗方案，PF方案，Q3W，共3-4周期；以及PC方案，QW，共5-6周。照射总剂量为常规分割，60Gy/30次或63Gy/35次。
治疗反应评价
1、再分期在dCRT完成后8？12周内进行。
2、治疗后评估包括体格检查，内镜活检，胸部和腹部的CT检查和PET成像。所有内镜评估由三个经验丰富的内镜医师完成。
3、当内镜和影像检查均表现为CR时，患者被认为达到CCR。内镜下CR（上消化道内镜检查）根据日本内镜诊断标准，而CT判断CR是根据修定的RECIST1.1版标准。
4、内镜诊断CR：（1）肿瘤消失，（2）溃疡性病变消失，（3）活检标本中
癌细胞消失。如果dCRT完成后在内镜下发现任何可疑的病变，至少行三处活检来确定是否存在肿瘤细胞。在内窥镜没有可识别病变的情况下，从以前肿瘤部位获得随机活检。
5、影像学CR被定义为在CT成像中淋巴结短径缩小至10毫米以内；PET-CR被定义为FDG在原发肿瘤和淋巴结的摄取与周围的正常组织没有区别。
治疗反应评价
1、治疗后的监测方案包括随访（在最初两年每3个月随访一次，在第三年和第四年，每6个月至12个月随访一次）。
2、CT增强扫描在前2年每6？8个月复查一次，此后每年复查一次。
3、除非有临床表现，上消化道内镜检查并不是常规检查。
结果
患者资料
102例患者，平均年龄60.4岁；年龄范围为37？83岁。治疗前T2期为24.5%，T3期为45.1%，T4期为30.4%。所有患者中有91例（89.2%）有淋巴结转移的临床证据。原发肿瘤位于食管上段占36.3%，中段占49%，下段占14.7%。治疗前平均肿瘤长度根据造影结果为6.11cm（范围为1？16厘米。97.1%患者接受了PF方案，8名患者没有完成全部剂量。88例患者行内窥镜检查和CT证实cCR，其余14例经内窥镜、CT和PET确诊为cCR。
患者治疗入组情况
生存和复发模式
平均随访时间为54.5个月，69例患者死亡。5年OS率为46.1%，中位OS为51.4个月。51例（50%）经历了疾病复发，诊断单独LR，LR联合DR，单独DR分别为34例，6例和11例。其中43例经病理组织学检查（36例经内镜活检，7例经皮或手术活检），其余8例在随访中发现。
患者复发转移情况
1、复发患者（18.4个月）的MST显著低于无复发者（101个月，p＜0.001）。cCR诊断和检测到复发的平均间隔时间为359.5天（中位数为214天，范围为60-1914天）。
2、40例LR患者（包括单纯LR患者和LR联合DR患者）的复发时间均短于DR患者（平均281.4天vs平均643.6天，P＝0.006）。95%的LRs发生在2年内，而90%的DRs发生在4年内。
3、值得注意的是，引入PET来确认cCR复发率无差异（57.1%vs48.9%，p＝0.775），LR仍然是最常见的失效模式。
有无复发患者的总生存率
复发和复发后的生存管理
1、34例仅LRS患者，15例以潜在根治性治疗目的进行挽救性治疗（挽救性食管切除术13例，其中R0切除6例，住院死亡2例；内镜黏膜下剥离术1例；腹腔干淋巴结切除术1例）。15例接受化疗或放化疗（包括4例患者拒绝食管切除患者），4例只接受支持治疗。
2、6例LR联合DR患者中，4例接受了化疗/放化疗，2例接受支持治疗。
3、11例单纯DR患者中，4例接受了远处转移的手术切除（2例在脑内，肺和颈部淋巴结各1例），4例接受化疗或放化疗，3例接受支持治疗。
4、复发后的MST为10.2个月（3？14个月），复发模式（LRS与LRS/DRS与DRS）没有对生存率有显著影响（P=0.3）。
不同复发模式的生存情况
复发相关因素
单因素分析显示LR与患者年龄和临床分期密切相关。在多因素分析调整了潜在的混杂因素后，只有临床分期保持其独立意义（HR：2.732，95%CI：1.063-7.020，p＝0.037）。年龄被确定为DR的独立危险因素。
讨论
食管鳞癌患者的最佳治疗方法仍有争议；越来越多的肿瘤学家提倡dCRT治疗，对cCR患者进行预期管理，并对癌残留患者进行挽救性手术。本研究结果表明50%食管鳞癌患者达到cCR之后出现疾病复发，以LR为主要失败模式，与先前发表的两项研究结果相应。高达40%～60%的cCR患者在挽救性切除术后仍有癌灶，在这种情况下高LR率并不令人惊奇。进行仔细的影像学检查排除疾病和持续的密切监控，对所有不愿意接受手术治疗和一线选择dCRT的患者特别重要，尤其是早期发现病变。
尽管LR是主要的复发模式，是否使用内镜监测早期病变仍然存在争议。最近针对nCRT后癌残余的分布表明，大部分最初未被发现的肿瘤残存位于食管中，最常见部位为黏膜或黏膜下层。在这种情况下，腔内复发而非管腔周缘部位预计是最常见的局部复发模式，这种病变可以通过内镜监测发现。对于nCRT后CCR患者目前正在进行一项试验---密切的内镜检查和外科手术切除，我们认为同样的现象也存在于dCRT治疗的患者。只有CT成像在研究中被经常用于复发监测，而只有在出现反复吞咽困难等临床症状时才使用内窥镜检。由于局部晚期病变的存在，高比例患者被认为是不可切除的LR，而二线化疗方案不太可能产生较好的治疗效果。在接受挽救性手术的患者中，R0切除率仅为46.1%，明显低于以往报道（81？87%）。在这样的情况下，复发后患者无论是LRs还是DRs生存都很差不足为奇。
基于我们的数据和NCCN指南，建议患者达到cCR后应密切进行胃镜监测，前两年至少每3个月一次（期间95%的患者发生LRs）。此外建议在前四年至少每6个月进行CT或PET/CT检查（在此期间90%的DRS发生），此后每年进行一次。这样一个严格的随访计划能够相对早期发现复发，最终实施挽救性切除。先前研究表明，最大PET标准化摄取值降低百分比并联合内镜下表现，与接受新辅助放化疗后达cCR患者的局部残留病灶的风险有关。在我们的研究中，确定了治疗前的临床分期为dCRT后LR独立的危险因素，这个变量可以用来指导高危患者的选择，他们可能会受益于立即手术（而不是采用观察策略）。未来临床试验需要确定的是在高LR的风险和医疗条件适合手术切除的患者，是否可从观察等待转为立即手术作为一个合适的策略。
dCRT后LRs的挽救性手术生存获益证据充分，而dCRT后DRs手术切除作用尚不清楚。一些小的回顾性研究表明，外科切除肺、脑和颈部淋巴结转移瘤可以改善临床生存结果，在作出更明确的结论之前，还需要进行更大规模的研究。
本研究存在以下不足。研究为单中心、回顾性分析，入组时间长。虽然能够对所有达到cCR的患者进行临床复查，但在2000年初期，大部分接受治疗的患者不经常进行PET扫描，可能会导致结果误判。我们还认识到复发例数太少，较难达到统计意义，但复发事件与危险因素评估和临床预后之间有重要关联。由于所有参与者都是食管鳞癌患者，研究结果无法推广到食管腺癌。
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