【病理解析】胸腔积液 儿童结核性胸腔积液诊断与治疗

　　【病理解析】胸腔积液

　　1.什么叫胸腔积液？

　　正常人胸腔内有3～15ml液体，在呼吸运动时起润滑作用，但胸膜腔中的积液量并非固定不变。即使是正常人，每24小时亦有500～1000ml的液体形成与吸收。胸膜腔内注体自毛细血管的静脉端再吸收，其余的液体由淋巴系统回收至血液，滤过与吸收处于动态平衡。若由于全身或局部病变破坏了此种动态平衡，致使胸膜腔内液本形成过快或吸收过缓，临床产生胸腔积液(Pleuraleffusion，简称胸液)。

　　2.胸腔积液症状

　　（1）咳嗽，胸痛：常为干咳，伴胸部刺痛，咳嗽或深呼吸时胸痛加剧。

　　（2）呼吸困难：少量积液时症状不明显，或略感胸闷;大量积液时有明显呼吸困难，而此时胸痛可趋缓。

　　（3）全身症状：取决于胸腔积液的病因。

　　（4）体征：少量积液时可有胸膜摩擦音，典型的积液体征患侧胸廓饱满，呼吸运动减弱，叩诊浊音，语颤及呼吸音减弱或消失，中量积液在叩诊浊音界的上缘有时可闻及支气管呼吸音，大量积液气管向健侧移位。

　　3.胸腔积液病因

　　（1）胸膜毛细血管内静水压增加（25%）：

　　体循环静水压的增加是生成胸腔积液最重要的因素，如充血性心力衰竭或缩窄性心包炎等疾病可使体循环和(或)肺循环的静水压增加，胸膜液体滤出增加，形成胸腔积液，单纯体循环静水压增加，如上腔静脉或奇静脉阻塞时，壁层胸膜液体渗出超过脏层胸膜回吸收的能力，产生胸腔积液，此类胸腔积液多为漏出液。

　　（2）胸膜毛细血管通透性增加（20%）：

　　胸膜炎症或邻近胸膜的组织器官感染，肺梗死或全身性疾病累及胸膜，均可使胸膜毛细血管通透性增加，毛细血管内细胞，蛋白和液体等大量渗入胸膜腔，胸水中蛋白含量升高，胸水胶体渗透压升高，进一步促进胸腔积液增加，这种胸腔积液为渗出液。

　　（3）血浆胶体渗透压降低（15%）：

　　肾病综合征等蛋白丢失性疾病，肝硬化，慢性感染等蛋白合成减少或障碍性疾病，使血浆白蛋白减少，血浆胶体渗透压降低，壁层胸膜毛细血管液体滤出增加，而脏层吸收减少或停止，则形成漏出性胸腔积液。

　　（4）壁层胸膜淋巴回流受阻（15%）：

　　壁层胸膜淋巴回流系统(主要为淋巴管)在胸腔液体回吸收中起着一定作用，当先天性发生异常或癌栓，寄生虫阻塞，或外伤造成淋巴回流受阻，则易产生高蛋白的胸腔渗出液。

　　（5）损伤性胸腔积液（10%）：

　　外伤(如食管破裂，胸导管破裂)或疾病(如胸主动脉瘤破裂)等原因，胸腔内出现血性，脓性(继发感染)，乳糜性胸腔积液，属渗出液。

　　儿童结核性胸腔积液诊断与治疗

　　结核性胸腔积液（tuberculouspleuraleffusion）是结核杆菌及其代谢产物进入胸膜腔引起的渗出性胸腔积液，是儿童胸腔积液的常见原因，可发生于结核病病程的任何阶段，以原发感染后3～6个月多见，儿童原发肺结核合并胸腔积液约为12%～38%［1］。结核性胸腔积液在临床上多见于5岁以上儿童，肺内多无活动性结核病灶，胸腔积液多为中等量或以上，易误诊为肺炎旁胸腔积液，并需除外恶性胸腔积液。

　　1发病机制

　　结核杆菌能够在肺结核或全身结核病的不同阶段，通过不同机制感染胸膜，结核性胸腔积液的发生是直接感染和免疫学机制以复杂方式相互作用的结果。在儿童原发结核感染后6～12周，结核杆菌通过肺内胸膜下干酪病灶破溃、淋巴逆流和血行播散等途径侵入胸膜腔，多数因少量结核杆菌进入胸腔后，结核蛋白抗原与致敏T淋巴细胞相互作用引发迟发性超敏反应，导致结核蛋白过敏渗出性炎症反应，胸腔内毛细血管渗透性增加，血浆蛋白渗出、淋巴细胞聚集、炎症介质释放以及淋巴回流障碍等最终形成胸膜腔内积液。在这种情况下，积液的发生实际上是一种免疫反应，而非直接感染。这一理论是基于结核性胸膜炎患者胸腔积液结核杆菌涂片和培养通常阴性；给以前结核杆菌纯蛋白衍生物致敏的豚鼠胸腔注射结核蛋白能够产生渗出性胸腔积液，而当这些动物用抗淋巴细胞血清治疗时渗出性胸腔积液吸收［2］。另一方面，也有明确证据支持结核杆菌可不同程度直接入侵胸膜腔：即使在胸腔积液结核杆菌涂片和培养阴性的患者，胸腔镜检查也可发现胸膜广泛干酪肉芽肿的形成和带有大量结核杆菌的纤维蛋白沉积。目前认为，在结核性胸腔积液发病过程中，早期为白细胞介素（IL）-8介导的中性粒细胞炎症反应，随后为淋巴细胞驱动的免疫反应伴随胸膜肉芽肿形成，其中CD4+T淋巴细胞起主要作用，活化CD4+T淋巴细胞通过释放γ-干扰素（IFN-γ）促进巨噬细胞活化来杀死结核杆菌，并与肿瘤坏死因子α（TNF-α）一起，促进肉芽肿形成，其他多种细胞因子如IL-12、IL-10、IL-4、IL-2和TGF-β等均参与其中［3］。

　　2诊断

　　儿童结核性胸腔积液诊断主要根据年龄、临床表现及胸部影像特征，同时结合结核接触史、结核菌素试验、IFN-γ释放试验和胸腔积液分析和微生物学检查等进行综合诊断，少数疑难病例需要进行侵袭性检查如胸膜活检诊断［4］。如胸腔积液、痰或胸膜活检标本培养结核杆菌生长，或胸膜活检标本病理抗酸染色阳性，或发现干酪肉芽肿病变，可确定结核性胸腔积液的诊断。学龄儿童临床表现发热、胸痛、无明显感染中毒症状、单侧渗出性胸腔积液以及与成人肺结核有密切接触史，高度提示结核性胸腔积液的可能，如能同时除外细菌、支原体、真菌和寄生虫等各种病原感染所引起的胸腔积液、结缔组织疾病和恶性疾病胸膜受累等，即使无明确病原学依据，也可作出结核性胸腔积液的临床诊断。

　　临床表现：多数患儿起病较急，表现为发热、咳嗽、盗汗、食欲不振、呼吸急促，年长儿病初常诉胸痛，呈针刺样，咳嗽和深吸气时加重。结核性胸膜炎患儿一般咳嗽不剧烈，无喘息和咯血。胸痛持续2～3d，当胸腔积液集聚较多时减轻或消失。大量胸腔积液可压迫肺脏和心血管，出现气急和呼吸困难。病初在干性胸膜炎期肺部听诊患侧可有胸膜摩擦音，大量积液时患侧呼吸音减低或消失。少数情况下，结核性脓胸破裂形成胸壁皮肤结核窦道或胸壁肿块。

　　影像学检查：胸片多表现为单侧胸腔内中等量以上积液，以右侧多见，仅25%病例可见肺实质浸润；胸腔积液吸收后可形成胸膜黏连，肋膈角变钝，肋间隙变窄、纵隔向患侧移位以及胸膜钙化等。胸部CT诊断价值优于胸片，50%病例可发现肺部病灶如空洞、结节和实变等，肺门和（或）纵隔淋巴结肿大或陈旧性钙化，胸膜结核瘤及骨骼受累等［4］。胸部B超检查可证实积液存在、积液量及存在的明显分隔；包裹性积液患者可在B超指导下进行胸腔定位穿刺。

　　结核菌素试验：结核性胸腔积液患儿的结核菌素试验敏感性有较大变化。大量胸腔积液时结核菌素纯蛋白衍生物（PPD）试验常呈阴性反应，阴性率可达30%～40%，因此时大量致敏T淋巴细胞聚集在胸腔积液中，导致不能发生皮肤超敏反应。假阴性反应还与最近感染（8周之内）、免疫抑制或营养不良状态以及循环单核细胞受抑制有关。如初次PPD阴性，经治疗后胸腔积液逐渐吸收，2～6周后复做PPD试验常转为阳性［5］。

　　微生物学检测：结核性胸腔积液涂片镜检和结核杆菌培养阳性率低，涂片阳性率为5%，固体培养阳性率为12.0%～36.6%，液体培养需要较短时间且有更高的阳性率［6］。两个因素可能与胸腔积液培养阳性率有关：人类免疫缺陷病毒（HIV）感染和胸腔积液优势细胞群。HIV感染者由于免疫功能抑制，结核杆菌在胸腔可存留更长时间，所以HIV感染者胸腔积液培养阳性率高于HIV阴性者。胸腔积液中性粒细胞比例越高，培养的阳性率也越高，可能是由于疾病早期阶段特异性免疫尚未形成，吞噬细胞尚不能有效杀灭结核杆菌，胸腔积液结核杆菌负荷量较大［2］。胸膜活检组织病理学有80%以上的阳性率。其他部位细菌学检查如胃液或痰液培养阳性率主要与肺受累程度有关，但也有研究表明，在胸片没有明显肺实质病变表现的结核性胸腔积液患儿，胃液或痰培养的阳性率可达33%［1］。

　　胸腔积液检查：结核性胸腔积液外观多为草绿色，透明或微混，也可呈洗肉水样血性液，少数结核性淋巴结肿大压迫引起胸导管或左锁骨下静脉阻塞，胸腔积液呈乳糜样，相对密度1.016～1.020，pH值一般在7.30～7.40，白细胞常为数百，有时可达数千，以淋巴细胞占优势，约有10%中性粒细胞占优势，胸腔积液间质细胞＜0.01。胸腔积液蛋白升高，常＞3g/L，80～85%以上胸腔积液糖＞600mg/L，15%糖降低，乳酸脱氢酶升高。

　　腺苷酸脱氨酶（ADA）测定：ADA是一种与嘌呤代谢有关的酶，对T淋巴细胞的增殖和分化起重要作用，ADA水平与胸腔积液中CD4细胞数和淋巴细胞的分化呈正相关，结核性胸腔积液中ADA升高，90%患者≥40U/L。一项包含2796例结核性胸腔积液的Meta分析显示其敏感性和特异性分别为92%和90%［7］。ADA有两种同工酶，ADA1见于所有细胞，ADA2仅见于单核巨噬细胞，当这些细胞受到病原体刺激时ADA1或ADA2水平增高，在结核性胸腔积液ADA2升高更常见。目前较普遍接受结核性胸腔积液ADA诊断的临界值为35～40U/L，但这个临界值与检测方法、不同年龄、地区和种族有关［8］。ADA升高还见于其他非结核性胸腔积液。王维等［9］研究发现，ADA升高不是儿童结核性胸腔积液的特异性表现，在儿童常见的化脓性胸膜炎、肺炎支原体性胸腔积液ADA升高更明显。

　　IFN-γ测定：IFN-γ是CD4T淋巴细胞释放的细胞因子，可增加巨噬细胞吞噬结核杆菌活性。结核性胸腔积液中游离的未受刺激的IFN-γ浓度升高，其诊断的特异性和敏感性分别为89%和97%。胸腔积液IFN-γ水平稍高于血清，但差异不具有统计学意义［10］。结核杆菌特异抗原ESAT-6和CFP-10刺激后单核细胞释放的IFN-γ测定被称为IFN-γ释放试验（IGRAs），目前血清IFN-γ释放试验测定已经成为诊断结核感染的重要方法，胸腔积液IFN-γ释放试验测定也有助于结核性胸腔积液的诊断。一项包含213例结核性胸腔积液的Meta分析显示，其诊断的敏感性和特异性分别是75%和82%［11］。

　　核酸扩增技术：特异性核酸扩增技术（NAAT）可以快速检测胸腔积液结核杆菌DNA，一项Meta分析结果显示其敏感度和特异度分别为62%和98%［12］，提示该方法对证实结核性胸腔积液诊断有帮助，但是阴性不能排除诊断。XpertMTB/RIF是一种全自动半巢式实时PCR技术，可以在2h内同时检测结核杆菌DNA和利福平耐药，是目前世界卫生组织推荐用于儿童肺结核和肺外结核病早期快速诊断的检测方法，使用胸腔积液标本其对结核性胸腔积液诊断的敏感度和特异度分别为51%和98%［13］。PCR技术对结核性胸腔积液诊断的低敏感性主要与胸腔积液中结核杆菌数量少有关，另外该技术花费高且需要良好的实验室条件。

　　胸膜活检：胸膜活检是诊断结核性胸腔积液最敏感的方法，胸膜活检病理检查发现结核性肉芽肿或干酪性坏死，病变组织抗酸染色和培养发现抗酸杆菌有助于确诊。胸膜活检包括影像指导下的闭合针吸活检和内科胸腔镜活检。胸膜活检属于侵袭性诊断技术，在儿童结核性胸膜炎诊断中很少需要使用，当临床检查和胸腔积液分析不能明确诊断，尤其是需要排除恶性疾病时才考虑进行胸膜活检。来自南非的一项包含51例结胸患者针吸活检阳性率为79%［14］。内科胸腔镜目前被认为是评估渗出性胸腔积液的金标准程序。胸腔镜可以显现胸膜表面的主要部分，可以对胸膜出现黏连和分隔进行干预以及取得有价值的活检标本，诊断的阳性率达到99%［15］。

　　3治疗

　　3.1抗结核药物世界卫生组织2014年发布的儿童结核病管理指南推荐，包括我国在内的异烟肼高耐药地区和（或）HIV高流行地区儿童结核性胸腔积液的治疗方案为：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇等四联药物用2个月，然后异烟肼和利福平用4个月［16］。如果无肺部实质受累，且感染菌株为非异烟肼耐药菌株，则在强化期可采用不包括乙胺丁醇的三联治疗。

　　抗结核治疗要遵循早期、适量、联合、规律和全程的治疗原则，及时有效的抗结核治疗有利于缩短病程和提高治愈率，减少胸膜增厚和肺功能异常后遗症。在化疗初始阶段，有时（16%）会出现类似肺结核治疗中的矛盾反应，即出现胸腔积液增多。这是由于快速的分支杆菌溶解导致过度抗原负荷被释放至胸腔积液中引起超敏反应［17］。此外，治疗期间还应注意监测药物不良反应。

　　3.2肾上腺皮质激素激素可促进胸腔积液吸收、减轻结核中毒症状、缩短病程，故应早期应用，但其远期疗效存在争议。一项随机双盲对照研究显示，结核性胸膜炎患者使用泼尼松0.75mg/（kg·d）4周后再逐渐减量，其临床状况、积液吸收、胸膜后遗症和肺功能等方面无任何改变［18］。激素一般用于中等量以上胸腔积液、合并多浆膜腔积液及合并血型播散型肺结核的病例。可予泼尼松1mg/（kg·d），儿童最大量为45mg/d，足量2～4周后减量，总疗程4～6周。对已有胸膜肥厚或慢性结核性胸膜炎则不再使用激素。

　　3.3治疗性胸腔穿刺（therapeuticthoracentesis）结核性胸腔积液大量积存于胸膜腔时，其中的蛋白质、细胞碎片和纤维素可遮盖胸膜表面，影响淋巴管排出胸腔积液，造成胸膜增厚、黏连、分隔和包裹等。积极进行胸腔穿刺抽液可缩短病程，防止胸膜肥厚，促进肺功能恢复，同时抽取积液还可排除胸液中的结核杆菌及代谢产物，有利于体温恢复正常［19］。每次抽取胸腔积液应行B超准确定位，以免因抽液造成气胸，抽液时速度需缓慢，儿童患者即使有大量胸腔积液，每次抽液也不应超过500mL。抽液中一旦出现烦躁、面色苍白、出汗、血压降低等不适反应，应立即停止，平卧休息。不推荐胸腔置管引流，除非大量胸腔积液引起了呼吸困难。如果胸腔积液出现纤维黏连和分隔，可胸腔内注射纤维蛋白溶解药（如尿激酶），这样可以清除胸膜黏连和间隔形成，降低胸腔积液黏稠性，保证引流通畅，减少残留胸膜增厚［20］。

　　3.4外科手术目前，在有效的抗结核治疗方案下，结核性胸腔积液很少需要外科手术。如病程达6周以上，出现持续结核性脓气胸或支气管胸膜瘘，可行早期胸膜剥脱术；病程6个月以上发生不可逆的纤维胸、严重肺功能下降和胸廓变形，可行晚期胸膜剥脱术和胸廓成型术等。

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