冠脉搭桥术后抗血小板抗凝治疗的8条推荐 张奇：冠脉搭桥术后患者的介入治疗

　　冠脉搭桥术后抗血小板抗凝治疗的8条推荐

　　作为近50年来久经验证的治疗方法，冠脉搭桥手术（冠脉旁路移植术，CABG）是缺血性心脏病最持久最彻底的治疗方法。在美国，每年有近40万例冠脉搭桥手术。

　　在手术后的数年或数月中，由于冠心病（CAD）的进展或静脉桥出现粥样硬化，接受CABG治疗的患者仍有可能出现缺血性事件。因此，在维持冠脉和旁路血管通畅和预防心血管不良结局方面，二级预防治疗发挥着非常关键的作用。

　　外科冠脉血运重建术后抗血小板治疗和降脂治疗仍是二级预防的中流砥柱。其它改善CABG后长期临床转归的预防方法包括积极控制血压和糖尿病、戒烟、减重及心脏康复治疗（CR）。二级预防治疗不仅有助于长期维持旁路血管的通畅，而且能够让患者在CABG后获得高水平的健康状况和生活质量。

　　2011年，美国心脏协会（AHA）和美国心脏病学基金会（ACCF）发布了二级预防总体概要和外科冠脉血运重建后的药物治疗指南，此次科学声明对上述内容进行了进一步拓展，并且主要针对CABG后的患者。该科学声明全文于2015年2月发布在AHA官方杂志Circulation。本章节主要介绍冠脉搭桥术后二级预防的抗血小板和抗凝治疗。

　　抗血小板治疗

　　1.阿司匹林

　　阿司匹林于1897年被发现，它能够不可逆地抑制血小板环氧化酶-1。通过减少血栓素A2的生成，阿司匹林可以阻止血小板聚集，从而降低卒中、心肌梗死和缺血性心脏病患者的血管性死亡风险。阿司匹林用于心脏术后已经有30多年的经验，特别是接受CABG后的所有患者均是阿司匹林长期治疗的人选。

　　（1）改善旁路血管通畅

　　阿司匹林在CABG后抑制血小板功能有助于维持旁路血管通畅，并且能够预防心血管主要不良事件。阿司匹林可以明显改善旁路血管的通畅率，特别是在手术后的第1年。围手术期使用阿司匹林是安全的，并且有可能降低CABG的死亡率。因此，阿司匹林最好在入院时（急性冠脉综合征或心肌梗死）手术前或首次诊断冠心病时就开始服用。

　　相当多的研究评估了阿司匹林剂量和开始服用时间对CABG后旁路血管通畅的影响。第一个随机试验开始于20世纪80年代晚期，研究显示阿司匹林可安全地用于术后，但由于术后给药时间过迟，对旁路血管的通畅并未发现有获益。

　　在另一项比较安慰剂与阿司匹林合用双嘧达莫的对照研究中，参与患者在术后7小时就开始服用药物，术后1个月发现，抗血小板治疗组患者的静脉桥通畅率明显高于安慰剂组，术后1年的分析仍显示相似的结果。

　　迄今为止最大的安慰剂对照试验显示，阿司匹林方案组旁路血管的通畅率明显高于安慰剂组，而1年后的分析报告显示，包含阿司匹林方案组旁路血管闭塞率为15.8%，安慰剂组为22.6%。因此，术后早期给予阿司匹林持续1年可改善旁路血管60天和1年的通畅率。

　　（2）改善临床转归

　　除了可以改善旁路血管通畅外，许多观察性研究也发现阿司匹林可以改善CABG后的临床转归。一项对5022例CABG术后患者的研究发现，术后48小时内给予阿司匹林可使术后死亡率降低68%，心肌梗死、卒中、肾衰竭、和肠梗死的发生率分别降低了48%、50%、74%、62%；此外，研究也显示术后48小时内给予阿司匹林是安全的，并不会增加出血、胃炎、感染或伤口愈合不佳的风险。

　　对CABG术后长期服用阿司匹林的研究显示，CABG术后持续服用阿司匹林4年以上可明显提高生存率，而出院后未处方阿司匹林是预测4年死亡率的最强因素。

　　一项纳入17项随机试验的Meta分析显示，与安慰剂相比，阿司匹林可明显降低静脉桥闭塞，而合用双嘧达莫并不能带来额外获益，中低剂量阿司匹林（100-325mg）的安全性和有效性高于大剂量阿司匹林（925mg），尽管未发现围手术期给予阿司匹林额外获益，但开始服用阿司匹林的理想时间为CABG术后6小时内。

　　有关CABG后服用阿司匹林的剂量，有研究者根据研究的结果推荐中等剂量（300-325mg）阿司匹林，而不是低剂量（50-100mg）。既往的一些研究也显示，由于CABG后对阿司匹林抗血小板作用的抵抗性，低剂量阿司匹林（100-200mg）在CABG后早期或不能有效抑制血小板功能。阿司匹林抵抗有可能对术后静脉桥通畅造成不利影响。

　　2.P2Y12受体抑制剂

　　氯吡格雷是一种噻吩并吡啶类抗血小板药物，它能不可逆地抑制血小板二磷酸腺苷P2Y12受体，氯吡格雷可抑制血小板聚集达7-10天。与噻氯吡啶相比，噻吩并吡啶可改善旁路血管的通畅，氯吡格雷的效力是噻氯吡啶的7倍，并且不会出现中性粒细胞减少和皮疹等副作用。此外，阿司匹林联合氯吡格雷可带来更加强效的抗血小板作用，对冠心病患者的的获益也非常明显。

　　（1）术后使用氯吡格雷仍存在争议

　　首次显示氯吡格雷获益的研究来自CURE研究和CREDO研究的亚组分析，参与者为接受CABG的非ST段抬高型ACS患者，研究显示氯吡格雷联合阿司匹林组（14.5%）的主要终点发生率低于单一阿司匹林组（16.2%），但并未发现CABG后给予氯吡格雷有获益。

　　对CABG后使用阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板研究中，有研究发现双联抗血小板可降低住院死亡率，但对缺血事件发生率并无明显影响，而阿司匹林联合氯吡格雷组的出血事件反而明显降低；也有研究发现，尽管CABG术后服用氯吡格雷可降低死亡风险，但氯吡格雷并不能明显降低心梗复发、心血管死亡、再次血运重建的发生率。

　　迄今为止有4项临床试验评估了氯吡格雷对体外循环下CABG后静脉桥闭塞的影响。其中的一项非随机试验显示，单一氯吡格雷治疗与阿司匹林联合氯吡格雷对术后1个月或1年旁路血管通畅的影响无明显差异，随后的一项部分盲法、安慰剂对照试验也得出相似的结果。

　　而其它研究显示，CABG术后早期使用氯吡格雷作为单一抗血小板药物可能不够，不同于阿司匹林，氯吡格雷在术后5天内并不能明显地抑制血小板聚集，直到CABG后9-28天才会出现明显的抗血小板效应。

　　然而，也有研究显示，氯吡格雷联合阿司匹林组3个月静脉桥的通畅率明显高于单一阿司匹林组，尽管两组间总旁路血管的通畅率并无明显区别。

　　一项随机双盲安慰剂对照研究（CASCADE试验）显示，与单一阿司匹林（162mg）组相比，氯吡格雷（75mg）联合阿司匹林（162mg）并不能明显改善CABG术后1年静脉桥的内膜增生，两组间术后1年的静脉桥通畅率和总旁路血管的通常率并无明显差异。

　　双联抗血小板与单一抗血小板治疗对静脉桥影响的区别还存在争议。部分Meta研究显示，与单一阿司匹林相比，双联抗血小板可减少静脉桥闭塞和30天的死亡率；而部分研究却显示双联抗血小板治疗并不能改善旁路血管的通畅率。

　　尽管有研究认为阿司匹林联用氯吡格雷可以改善术后静脉桥的通畅，但这种作用似乎在非体外循环CABG后最明显。此外，双联抗血小板明显增加术后大出血的风险。

　　（2）普拉格雷和替格瑞洛

　　在术后是否使用氯吡格雷还存在争议时，术后抑制血小板的治疗选择也越来越多。和氯吡格雷一样，普拉格雷和替格瑞洛也属于血小板二磷酸腺苷P2Y12受体，但起效更快、持续时间更长，抑制血小板的作用也更强。

　　在TRITON-TIMI38试验中，急性冠脉综合征患者随机接受阿司匹林和氯吡格雷或阿司匹林和普拉格雷，研究发现普拉格雷可明显降低主要终点事件，但也增加了大出血的风险；对其中368例接受CABG的患者分析显示，与氯吡格雷相比，普拉格雷可降低CABG后的死亡率，但也增加了术后的失血量。

　　对PLATO研究中1261例接受CABG的患者分析显示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛明显降低心血管死亡率，但不能降低1年主要终点事件

　　抗凝治疗

　　在二十世纪八十年代常规使用阿司匹林之前、冠状动脉搭桥手术的早期，人们就认识到CABG后需要药物辅助来改善通畅，预防旁路血管血栓形成。1979年的首次试验显示华法林并不能改善旁路血管通畅，但随后的两项试验发现华法林治疗有部分获益，但那时阿司匹林还未常规每日使用。

　　一项纳入17项研究的Meta分析显示，与安慰剂相比，阿司匹林和抗凝治疗均可降低旁路血管闭塞，但单独与阿司匹林相比，抗凝治疗不能改善旁路血管通畅。

　　总的来说，现有的数据并不支持华法林用于预防旁路血管闭塞或延缓静脉桥疾病。当CABG术后需要使用华法林时，阿司匹林通常小剂量给予（75-162mg），以降低出血风险。尽管新型抗凝药不断出现，但这些药物对CABG患者的有效性和安全性仍未明确。

　　抗血小板抗凝推荐

　　1.围手术期和CABG后6小时内应给予阿司匹林，81-325mg，每日一次。阿司匹林应无限期给予，以降低旁路血管堵塞和心血管不良事件（I类，A级）；

　　2.非体外循环CABG后给予阿司匹林（81-162mg，每日一次）和氯吡格雷双联抗血小板治疗（I类，A级）；

　　3.对于不耐受阿司匹林或对阿司匹林过敏的CABG患者，使用每日一次75mg氯吡格雷替代是合理的，可以无限期地服用（IIa类，C级）；

　　4.对于急性冠脉综合征患者，尽管缺少CABG人群的前瞻的数据，但CABG后给予阿司匹林和普拉格雷或替格瑞洛（首选氯吡格雷）联合抗血小板治疗是合理的（IIa类，B级）；

　　5.CABG后单一抗血小板治疗时，为预防阿司匹林抵抗，可以考虑使用大剂量（325mg）的阿司匹林而不是低剂量（81mg），但相关获益尚未明确（IIa类，A级）；

　　6.对于近期无急性冠脉综合征而行体外循环CABG的患者，可以考虑阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗1年，但获益尚未明确（IIb类，A级）；

　　7.CABG后不需常规使用华法林，除非患者有其它的抗凝指征，如房颤、静脉血栓栓塞症或机械性瓣膜置换（III类，A级）；

　　8.CABG早期不应常规使用替代华法林的抗凝药物（达比加群、阿哌沙班和利伐沙班），这些药物的安全性尚未完全明确（III类，C级）。

　　张奇：冠脉搭桥术后患者的介入治疗

　　既往研究指出，静脉桥血管在1年，5年和10年的闭塞率分别为19％，25％和40％；同时另有7％，48％和77％的静脉桥血管将发生非完全闭塞性病变（JACC1996;28:616）。随着近年我国接受CABG患者数量显著增加，对这部分患者的治疗应当是未来介入治疗关注的重点领域之一。

　　临床实践中，接受CABG治疗的患者基线冠脉病变通常较为复杂，在CABG术后通常又历经数年的发展及桥血管血流的影响，其自身冠脉病变往往变得更为复杂。对于此类患者的介入治疗，我们首要考虑是干预自身血管还是桥血管。

　　“操作简单、结果有效”通常是我们所遵从的首要原则。所谓“操作简单”是指术前评估介入治疗的难易程度，选取技术上成功可能性大的血管进行干预；“结果有效”是指我们需要结合患者的临床症状、辅助检查结果等一系列非冠脉造影检查，判断相应的罪犯血管或病变，对其进行相应的干预。

　　本文中病例1患者从造影形态上看SVG起始部完全闭塞，时间应当较长且SVG中远段走向难易判断（与自身冠脉解剖走向相对固定不同），介入治疗成功率不高。结合患者临床表现为稳定性心绞痛，且静息心电图提示下壁心肌缺血，考虑回旋支或右冠脉缺血导致。从造影影像上判断回旋支介入治疗较为容易，故首先对回旋支进行了介入治疗并在短时间内取得成功；针对右冠脉的介入治疗类同于常规CTO病变处理，最终也取得成功。

　　本文中病例2老年患者CABG术后10年，临床以ACS为表现并伴有心肌酶谱增高，从造影影像上判断致右冠脉的SVG次全闭塞为罪犯血管，考虑患者自身冠脉的闭塞时间长（介入治疗难度增大），故对右冠脉SVG进行了介入治疗，最终取得成功。需要指出的是，针对SVG的介入干预有其本身的特点。SVG病变通常伴有局部扩张、溃疡等退行性特征，介入治疗过程中远端栓塞及无再流的发生率增高。在解剖条件合适的前提下，特别是近中段SVG病变介入治疗过程中远端保护装置的应用是合理必要的；对于血管细小或无法应用远端保护装置时（如本例患者），以及对SVG介入治疗过程中无复流现象，相对有效的干预措施包括局部应用血管扩张剂（地尔硫卓、腺苷、维拉帕米、硝普钠等），应用微导管远端注射是最为有效的途径。本例患者植入支架后出现慢血流，经微导管远端局部注射异搏定后血流显著改善。

　　我们可以预测，CABG术后患者的介入治疗将成为今后介入心脏病学领域的热点领域。同时我们也应当注意到，在如何提高CABG术后患者介入治疗成功率、长期疗效及降低围术期并发症等问题上仍有巨大的提升和改善空间。

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