食管癌术后乳糜胸早期干预 乳糜性胸腔积液诊断及处理

　　食管癌术后乳糜胸早期干预

　　在这项研究中Brinkmann及其同事报道了艾弗·刘易斯（Ivor－Lewis）食管癌术后乳糜胸的发病率（包括术中常规予以膈肌上胸导管结扎的患者）。此外，研究者分析其相关的并发症发生率和死亡率，并对患者的后续治疗方案予以描述。

　　据该研究报道，我们仍然不知道如何确定哪些患者可以选择保守管理，那些患者需要选择手术干预，且再次手术干预的时间窗并不明确。不幸的是，这项研究并没有比较不同治疗方法间的差异，也没有分析术后乳糜患者的干预时间。

　　然而，该研究确实说明两点：（1）食管癌术中胸导管常规结扎可降低术后乳糜胸的发病率；（2）胸导管通常可精确定位，可以再次予以结扎，而不是需要整块结扎。

　　尽管该研究中作者指出病人的术后护理按程序进行，但这种做法可能显得过于教条主义。我们看到，该文中胸管的拔除时机只是基于胸管引流量，而没有关注是否开始进行肠内营养。

　　该研究中作者描述患者在术后第7天才开始接受肠内营养，这比大多其他研究和肠梗阻的患者均较迟。再次手术的时间尚不清楚，Brinkmann及其同事报道乳糜胸引流量大的患者，在诊断明确后第二天即再次接受胸导管结扎。

　　但是为什么是第二天？还有，为什么是食管癌术后再次胸导管结扎的中位时间为13天？按理来说，中位时间应该更短才对。

　　虽然对于引流量中/低度患者的治疗存在争议，但是大多数胸外科医生都同意对于高引流量的患者应进行早胸导管结扎术或再次结扎（文献定义为1000ml/d，本研究中为20ml/kg/d）。

　　至于采取胸腔镜，开胸或胸导管栓塞术则依赖于不同医疗中心的经验和专业知识。研究者支持这一策略；然而，他们的研究中并没有解决这一具体问题（高引流量乳糜胸患者治疗时间窗）。

　　在这项研究中，中引流量的乳糜胸患者再次接受胸导管结扎的中位时间为29天，该研究提示外科治疗可能是较为有效的治疗手段，并且许多其他研究也支持这一结论。虽然本组只有4例患者，早期干预中引流量的乳糜胸（以及引流量）可能是最好的策略。

　　该研究报道了艾弗·刘易斯食管切除术的大型临床研究经验，术后乳糜胸发生率低，且认为对于中/高引流量的乳糜胸患者早期再次结扎是一项成功德治疗策略。但是，仍然存在几个问题。

　　例如，中引流量的乳糜胸患者，保守治疗多久较为合理，以确定这些瘘口可以转为低引流量或可能无需手术就能解决？在这些患者中，什么是辅助疗法有助于避免再手术（中链甘油三酯饮食，全胃肠外营养，生长抑素）？目前的营养状况如何影响治疗决策？那些早期再手术不理想的患者可接受胸导管栓塞（例如，并发肺炎或其它术后并发症的患者）？胸导管栓塞在所有患者中的作用如何？

　　最后，我们非常感谢Brinkmann及其同事为我们分享这么大样本的治疗经验和教训。17例食管癌术中胸导管结扎术后失败的患者，这种失败在技术上是否可以避免？再次手术中研究者发现了什么？如果隔肌上再次结扎可使患者治疗成功，那么为什么初次手术时不在所有患者均接受该方案呢？

　　食管癌术后乳糜胸较为罕见，如果在切除时即进行胸导管结扎术这种可能性就更小了。胸导管结扎时最好精确地识别，而不是整块结扎。尽管乳糜胸罕见，但它是一个严重的术后并发症，如果不及时解决会导致营养不良，脱水等。

　　Brinkmann及其同事倡导早期再次结扎，其他文献也支持该治疗策略。虽然该研究中使用再次开胸，当然也可以选择胸腔镜和胸导管栓塞替代。

　　乳糜性胸腔积液诊断及处理

　　1乳糜胸的定义

　　乳糜性胸腔积液（chyloushydrothorax），也称乳糜胸（chylothorax），是由各种原因（如胸导管受压或阻塞等导致压力增加而破裂）引起的流经胸导管回流的淋巴乳糜液从胸导管或其他淋巴管漏至胸膜腔，可伴有乳糜腹、乳糜心包。乳糜胸可仅表现为呼吸急促、胸闷，也可伴有其他呼吸道症状。其中，原发于淋巴系统疾病所致的难治性乳糜胸病死率较高。

　　淋巴系统有3种主要功能：（1）将脂类物质及脂溶性维生素转运到体循环；（2）将间质间隙外渗的多余液体及蛋白收集到体循环中；（3）将淋巴细胞返回到体循环中［1］。饮食中的脂肪基本都是长链脂肪酸（long-chaintriglyceride，LCT，含12个以上的碳原子），需要先转化为脂蛋白（即乳糜微粒的形式），在小肠吸收后，通过肠道淋巴管、肠淋巴干、乳糜池（是胸导管起始处的膨大部，常位于第1腰椎体的前方）、胸导管，在颈部进入血液循环。在乳糜池区域，有多支淋巴干汇入乳糜池，而从乳糜池到乳糜入血，胸导管则可以分为腹段、胸段、颈段，淋巴管系统的解剖变异很大，但乳糜胸的发生，表明乳糜一定从淋巴回路中漏到了胸腔。

　　乳糜性胸腔积液无味、呈碱性、非炎性、抑菌，主要由脂肪、胆固醇、电解质、蛋白质（包括较多的免疫球蛋白、白蛋白）、糖和丰富的淋巴细胞（主要为T淋巴细胞）组成［1］。静置后可分为3层，上层为包含乳糜颗粒的奶油样物，中间层为乳糜块，下层为细胞层（主要为淋巴细胞）。常见的典型乳糜为乳白色（离心后仍不透明），也可为浆液性（营养不良或禁食者，胸腔积液甘油三酯含量可不高，外观可不呈乳白色）或血性浆液性，极少数病例为血性［2］。未限制脂肪摄入情况下，胸腔积液中的甘油三酯含量超过1.1mmol/L时，可确定为乳糜胸。乳糜性胸腔积液富含淋巴细胞，绝对细胞计数常＞1000/mL，淋巴细胞比值＞0.80；＜0.5mmol/L基本可排除乳糜胸；0.5～1.1mmol/L时，需要结合病史及脂蛋白电泳等协助明确诊断［3-4］。

　　乳糜性胸腔积液须与脓胸及假性乳糜性胸腔积液鉴别。脓胸主要由大量白细胞组成，离心后上清液清亮，结合病史不难鉴别；假性乳糜胸指长时间（数月甚至数年）的胸腔积液，尤其是纤维变性胸膜炎，主要发生于结核胸膜炎及慢性风湿性胸膜炎，其主要成分为大量胆固醇，甘油三酯也可升高，但其胸腔积液胆固醇与血清胆固醇的比值＞1，而乳糜胸患者其比值＜1，可资鉴别［5-7］。

　　乳糜胸常见于以下情况：（1）原发于淋巴系统的疾病：原发性淋巴管发育异常如胸导管闭锁、先天性肺淋巴管扩张（congenitalpulmonarylymphangiectasis）等、淋巴管瘤病（包括弥漫性肺淋巴管瘤病，diffusepulmonarylymphangiomatosis）以及肺淋巴管肌瘤病（pulmonarylymphangioleiomyomatosis，pLAM，主要发生于育龄女性）等［1，8-9］，此类疾病引起的乳糜胸治疗难度大。而淋巴管瘤病偶尔合并Gorham-Stout综合征，表现为骨淋巴管瘤，血管或淋巴管在骨内不可控性地增殖，呈渐进性溶骨性破坏，可有骨痛及肌肉痛。（2）创伤性：包括医源性（尤其是颈部及胸部手术后乳糜胸）和非医源性（胸椎或胸壁的过度牵拉所致）。（3）肿瘤相关性：主要为淋巴瘤，也有畸胎瘤、多发骨髓瘤等。（4）综合征相关性：唐氏综合征、努南综合征（Noonansyndrome）、黄甲综合征（yellownailsyndrome）、POEMS综合征、克兰费尔特综合征（Klinefeltersyndrome）等［10-11］。（5）高中心静脉压：如上腔静脉和锁骨下静脉栓塞等。（6）其他：肉芽肿样病变或感染所致胸腔内淋巴结肿大压迫胸导管，如肉瘤样病、结节病、结核性胸膜炎、组织胞浆菌病、副球孢子菌病等［12］。其中很多原发于淋巴系统的疾病及有些综合征相关的乳糜胸，已经被证实与血管内皮生长因子C（vascularendothelialgrowthfactorC，VEGF-C）/VEGFR-3信号转导通路中的至少20种基因突变有关，基因突变主要影响RAS/MAPK和PI3K/AKT通路［10，13］。

　　淋巴系统是人体中精细的管道结构，对其疾病的诊断技术要求也较高。可采用淋巴核素显像（lymphoscintigraphy）技术实现多时段的淋巴管系的全身影像，并予以总结；也可以应用显微外科技术完成直接淋巴管穿刺淋巴管系动态全程造影；还可通过核磁共振（MR）重建淋巴干影像；甚至通过超声观察胸导管入血情况。淋巴管系结构精细，微细的、支干的淋巴管破裂尚不能被诊断，但对于从乳糜池到胸导管出口的影像结构、有无漏出部位是可以明确判定的，更重要的是淋巴管系影像对于淋巴回流状态的判定，有十分重要的价值，可为治疗提供重要方向。

　　2乳糜胸的治疗

　　诊断乳糜胸后，首先要明确原因，再进行针对性病因治疗及对症治疗。治疗目的是减轻呼吸道症状、阻止乳糜外漏及防止复发、预防或治疗营养不良及免疫缺陷；其次要进行预后评估。

　　2.1保守治疗包括饮食控制、药物治疗、营养支持等，这是乳糜胸治疗的基础。（1）饮食控制：饮食中的长链甘油三酯（LCT）是脂肪主要成分，在小肠吸收后，直接进入淋巴循环系统；而中链甘油三酯（mediumchaintriglyceride，MCT，含6～12个碳原子的脂肪酸）不需经胸导管的运输，而自肠道吸收后直接进入门静脉循环，然后转运至肝脏进行代谢。故乳糜胸患者可以通过禁食长链脂肪酸而食用中链脂肪酸、无脂饮食治疗。但因上述饮食中不包括必需脂肪酸如亚油酸等，如超过3周，则需进行相应补充。也有研究发现，对术后乳糜胸儿童进行MCT治疗28d，监测血浆25-羟维生素D等无明显下降，虽然维生素E和亚油酸下降，但未达到危险水平和明显症状［14］；严重乳糜胸患者可给予禁食及全胃肠外营养支持（totalparenteralnutrition，TPN），使肠道处于完全休息状态。饮食控制可减少胸导管液体的产生、促进漏口愈合而达到治疗作用。

　　2.1.1药物治疗

　　2.1.1.1生长抑素或奥曲肽生长抑素为作用于胃肠道的内源性激素，奥曲肽为人工合成的长效生长抑素类似物。此类药物可使内脏循环的血管收缩从而减少肠道的血流，从而使淋巴液的生成及流动减少；另一方面，可直接作用于淋巴管腔的生长抑素受体，减少淋巴液流动。有文献报道生长抑素的起始泵维持剂量为3.5μg/（kg·h），逐渐增加到10μg/（kg·h）［15-16］。针对先天性乳糜胸，有报道奥曲肽0.5～10.0μg/（kg·h）持续静滴［17］，也有报道采用低剂量奥曲肽1.0μg/（kg·d）皮下注射治疗［18］。偶有高血糖、甲状腺功能减低、肝肾损害、肺高压、恶心、腹泻、腹胀、坏死性小肠结肠炎等副反应。

　　2.1.1.2其他对诊断淋巴管瘤等疾病者，有报道应用贝伐单抗（bevacizumab）、干扰素α-2b、普萘洛尔、mTOR分子阻断剂西罗莫司［sirolimus，又称雷帕霉素（rapamycin）］等治疗成功的病例，如确诊为pLAM可针对性应用西罗莫司治疗，必要时进行肺移植治疗。

　　2.1.2营养支持因淋巴液中含有丰富的脂肪、蛋白（包括较多的免疫球蛋白、白蛋白）、T淋巴细胞（参与机体免疫应答的重要细胞），长期胸腔积液引流的患者会出现严重的营养不良和免疫功能下降或继发性免疫缺陷。因此，营养支持对于乳糜胸患者至关重要，可予静脉营养以补充多种氨基酸、维生素、电解质、丙种球蛋白、白蛋白等。

　　2.1.3胸腔闭式引流当乳糜胸量较大，有胸闷等表现时，需进行胸腔闭式引流。通常以引流量10mL/（kg·d）为参考，如经过胸腔闭式引流等综合治疗4周，引流量仍＞10mL/（kg·d）则提示治疗失败，如＜10mL/（kg·d）则考虑治疗好转［19］。

　　2.2外科治疗保守治疗2～4周无效，提示为难治性乳糜胸，此时需进行外科治疗，外科治疗的重要方向为改善淋巴回流。

　　2.2.1胸导管结扎术（ligationofthoracicduct）胸导管结扎术是指在特定时期，针对胸导管损伤、可疑损伤及无法判定来源的乳糜胸所采取的治疗手段。最初于膈肌上方结扎胸导管，主要针对膈肌以上胸段胸导管损伤后的乳糜胸，对手术后乳糜胸尤其是漏口明确者治疗效果较好，但胸外科手术常涉及膈下结构，可能损伤到腹段胸导管及远侧淋巴管而致乳糜胸，因此治疗难度大。胸导管结扎术治疗乳糜胸无效者，通常意味着乳糜漏出的部位位于结扎平面（手术没有扎住或再次损伤）或以下部位。核素淋巴显像、胸导管显像（thoracicductscintigraphy）、淋巴管造影术（lymphangiography）有助于确定淋巴管漏口的位置，从而指导手术的选择。而碘油淋巴管造影（lipiodollymphangiography，LAG）不但可直接检测淋巴管外漏点，也是传统方法不能治疗的乳糜胸的一种治疗方法，因通过瘘口漏出到淋巴管外的碘油可诱导肉芽肿样反应从而关闭漏口［20-22］。

　　2.2.2胸膜固定术（pleurodesis）对于原发性乳糜胸（通常指原发于淋巴系统疾病的乳糜胸）及继发性乳糜胸经上述治疗失败者，可采用胸膜固定术。即向胸腔内注入硬化剂，引起化学性胸膜炎，使胸膜产生无菌性炎症，从而产生脏层和壁层胸膜黏连，以消除胸膜腔，减少气体和液体渗出。常使用多种化学物质，如滑石粉、四环素类（如米诺环素）、OK-432（青霉素灭活的低毒力的化脓性链球菌制剂）、纤维蛋白胶等［23-25］，有较多成功的病例，但也有失败病例。此方法有时会有发热等副反应，也有报道应用OK432的婴儿可出现溶血性贫血危象［26］，可能为没有被完全破坏的链球菌溶血素“O”所致，因此，该方法的有效性和安全性还未被完全证实。

　　2.2.3其他治疗有报道经皮胸导管栓塞术、胸腹分流术等治疗乳糜胸的成功病例［11，27］。针对胸导管梗阻患者，可采用胸导管黏连狭窄松解术［9］。

　　原发性乳糜胸病变性质与部位的确定较困难。胸导管是人体淋巴管系结构中管径最粗、管壁结构最为完善的管道，相对最不容易破裂，真正薄弱的部位是在乳糜池区域。此外，淋巴管系先天解剖变异也较大，如乳糜池形成的部位、胸导管多干等，临床中看到上纵隔手术后乳糜胸，胸导管结扎仍无效，与胸导管多干相关，而前纵隔术后的乳糜胸，意味着乳糜回流障碍、反流的存在。正常情况下，淋巴回流的正常途径出现了问题，人体通常会展现较好的代偿回流能力，如通过侧支、其他淋巴干、淋巴与静脉通路的开放等得以修复。从病理生理角度看，原发性乳糜胸的发生意味着淋巴回流的代偿受限、失代偿。所有的这些推论需要临床精细诊断技术去诊断清楚，治疗的重要方向是改善淋巴回流基础上的综合治疗。

　　总之，乳糜胸治疗难度较大，如果存在淋巴回流结构缺陷或淋巴回流量增大、淋巴回流失代偿等问题，治疗任务将十分艰巨。乳糜胸患者通常病情较为严重，甚至合并引流后感染、营养障碍、脏器衰竭，继而威胁生命，因此临床救助的首要目的是保住患者生命，为继续诊断和外科治疗赢得时间。通过精细化的诊断，选择正确的治疗方式。

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