支气管扩张症患者咯血 支气管扩张常见问题

　　支气管扩张症患者咯血

　　支气管扩张症(支扩症)是慢性气道感染性疾病，其特征性症状包括慢性咳嗽、咳痰及咯血等[1]。咯血并不少见且是患者求医甚至住院治疗的主要原因[2]。造成支扩症咯血的原因尚未完全清楚，可能包括气道炎症所致的血管通透性增高、动静脉瘘、用力咳嗽所致支气管动脉压力瞬时增高及机械性牵张所致支气管动脉破裂。

　　咯血具有较大的异质性，部分患者主诉咯血丝痰、血痰，部分出现危及生命的大咯血[3,4]。笔者发现，尽管其他症状不突出或疾病严重程度较低，但咯血对支扩症患者的生活质量影响较为显著，不少患者因频繁咯血而出现抑郁和焦虑[5,6]。与其他慢性呼吸系统疾病(如支气管哮喘、慢阻肺)相比，支扩症的药物或物理治疗手段有限[7]，疗效不够明确，目前支扩症患者的咯血以对症处理为主。我国现仍缺乏对支扩症的研究，对该病的认识来源于经验总结或国外的诊疗规范，因此，总结我国支扩症患者的发病特征，探讨咯血对支扩症的临床影响有重要意义。

　　对象与方法

　　1．对象：

　　收集2012年9月至2014年1月在本院治疗的160例稳定期支扩症患者，剔除12例未签署知情同意书的患者，余148例稳定期支扩症患者纳入研究，其中男56例，女92例，平均年龄44.6岁，咯血时间为1个月至50年，平均10.6年；入组前最近一次咯血时间为1个月至32年，平均1.4年。痰中带血46例(43%)，咯鲜血或痰中带血60例(57%)，26例(25%)曾出现大咯血。入组前半年使用过的药物分别为抗生素(54例，51%)、口服肾上腺素(13例，12%)、中成药物(8例，8%)、静脉滴注氨甲环酸(4例，4%)与蝮蛇凝血酶(1例，1%)，40例(38%)用药不详。行支气管动脉栓塞术与肺叶切除术者各3例(3%)。

　　将148例支扩症患者分为咯血组和未咯血组。咯血组106例，男36例，女70例，年龄平均45.6岁；未咯血组42例，男20例，女22例，平均年龄41.8岁。咯血组与未咯血组体重指数、发病年龄、支扩症病程、是否吸烟比较差异均无统计学意义(P>0.05)。咯血组24 h痰量中位数为20 ml，未咯血组为5 ml，两组比较差异无统计学意义(U＝1 768，P＝0.05)。咯血组的支扩严重程度指数(Bronchiectasis Severity Index，BSI)中位数为7.0，未咯血组为4.0，两组比较差异有统计学意义(U＝1 625，P＝0.01)。最常见的病因为特发性(咯血组有48例，未咯血组20例)，其次为感染后发病(咯血组30例，未咯血组10例)。见表1。

　　采集既往病史，评价胸部影像学、肺功能、辣椒素激发试验相关的咳嗽敏感度及气道炎症特征。对患者进行1年随访以判断咯血能否预测支扩症急性加重的风险。支扩症的诊断基于入组前12个月内的胸部高分辨率CT结果。入选标准为至少4周内未出现支扩症急性加重。支扩症急性加重的定义：(1)≥2 d内出现至少3次症状加重，明显超出日常变化范围：(2)咳嗽频率显著增加；(3)痰量或痰脓性显著增加；(4)呼吸困难；(5)活动耐量下降；(6)喘息；(7)发热(体温>37.5 ℃)；(8)咯血；(9)X线胸片示肺部浸润影显著增加[8,9,10]。剔除标准：恶性肿瘤、近4周内患急性上呼吸道感染或使用过抗生素者。

　　本研究分成2部分，第一部分为横断面研究，探讨咯血与疾病严重程度的相关性；第二部分为前瞻性研究，探讨咯血与支扩急性加重的关系。本研究方案经广州医科大学附属第一医院伦理委员会批准(审批号：医伦审2012年第33号)。受试者均在入组前签署知情同意书。

　　2．方法：

　　记录患者是否曾咯血、大咯血及咯血方式(痰中带血、整口鲜血或以上两者均有)；首次咯血至今的时间；最近一次咯血至今的时间；入组前近半年内使用过的药物种类。

　　因咯血的信息源自患者回忆，咯血量无法判断或分析。由于病历主要记载咯血量较大的事件，较轻微的咯血事件记录不完整，部分患者甚至遗失病历记录本，本研究无法分析患者既往咯血频率与临床指标的相关性。

　　评估支扩症病因学、气道细菌谱、气道炎症、支扩症急性加重、肺功能、辣椒素激发试验评估咳嗽敏感度、气道炎症指标(IL－1β、肿瘤坏死因子－α、IL－6、IL－8)的方法见文献[8,9,10,11,12]。在本研究中，若支扩症症状(慢性咳嗽、咳黏液或脓性痰等)出现于肺部感染性疾病(结核、百日咳、麻疹、肺炎)之后，且患者主诉的病史符合疾病发病特征，则研究者认定感染为支扩症的病因[11]。细菌定植是指患者在1年内至少相隔3个月的2次痰培养能够分离出同一种机会性致病菌[9]。

　　支扩症患者于入组后填写包含特征、症状、医疗资源使用情况及吸烟史等信息的问卷。研究人员对入组前12个月内的胸部高分辨率CT进行评分(改良Reiff评分)。按美国与欧洲呼吸学会指南的要求，测定用力肺活量与弥散功能[8]。在入组当天采集新鲜痰液，将合格痰标本在2 h内运送至细菌室进行痰培养[8]。将新鲜痰液进行高速离心，制取痰溶胶以行炎性因子检测[9]。使用梯度倍增浓度的辣椒素进行咳嗽敏感度测试[10]。使用支扩严重程度指数(BSI)评估支扩症的严重程度[13]。BSI是支扩症病情严重程度的综合评估指标，包括年龄、近1年内支扩症急性加重的次数以及入院治疗的次数、肺部受累肺叶数、FEV1占预计值%、铜绿假单胞菌定植、其他机会致病菌的定植及英国改良医学委员会呼吸困难评分。

　　研究者对患者进行随访(约3个月1次)，采集其后1年随访期间支扩症急性加重的情况。

　　3．统计学处理：

　　使用SPSS 16.0(美国SPSS公司)与Graphpad Prism 5.0(美国Graphpad公司)软件分析数据。对计量指标进行正态性检验，正态性分布数据使用均数±标准差，偏态分布数据使用中位数(四分位间距)。对两组间计量指标的比较用独立样本t检验或非参数检验。对两组的计数指标用卡方检验。将两组比较有显著性差异的指标纳入logistic回归模型，分析咯血的危险因素。危险因素用比值比与95%可信区间进行描述。使用Cox回归模型分析患者入组后急性加重的风险(校正年龄、性别、吸烟状况和BSI)。P<0.05定义为差异有统计学意义。

　　结果

　　1．药物使用情况：

　　咯血组入组前6个月曾用药主要为化痰药(81例，76%)、低剂量大环内酯类抗生素(46例，43%)及吸入性皮质激素(16例，15%)；未咯血组入组前6个月曾用药主要为化痰药(28例，67%)、低剂量大环内酯类抗生素(17例，41%)及吸入性皮质激素(14例，33%)。除吸入性皮质激素使用两组比较差异有统计学意义(χ2＝6.19，P＝0.01)外，两组化痰药(χ2＝1.47，P＝0.22)及低剂量大环内酯类抗生素(χ2＝0.10，P＝0.75)的使用情况比较差异无统计学意义。

　　咯血组在入组前2年内因治疗急性加重而静脉滴注抗生素29例(27%)，住院治疗44例(42%)，口服抗生素26例(25%)；未咯血组因治疗急性加重而静脉滴注抗生素8例(19%)，住院治疗8例(19%)，口服抗生素17例(41%)。两组应用其他医疗资源情况相近。

　　2．并发症：

　　咯血组合并焦虑42例(40%)，合并抑郁31例(29%)；未咯血组合并焦虑13例(31%)，合并抑郁11例(26%)，两组比较差异无统计学意义(χ2值为0.97和0.14，均P<0.05)。咯血组合并系统性疾病44例(42%)，未咯血组8例(19%)。见表2。

　　3．胸部高分辨率CT特征：

　　咯血组肺叶受累的中位数为4.0个，高分辨率CT评分中位数为7.0分，胸部CT提示存在囊状支扩67例(63%)，肺部空洞形成52例(49%)；未咯血组肺叶受累的中位数为3.0个，高分辨率CT评分中位数为5.0分，胸部CT提示存在囊状支扩的患者15例(36%)，肺部空洞形成10例(24%)。除受累肺叶数(U＝1 781，P＝0.05)外，两组高分辨率CT评分(U＝1 700，P＝0.02)、胸部CT提示存在囊状支扩(χ2＝9.20，P<0.01)及空洞形成(χ2＝7.88，P<0.01)比较差异均有统计学意义。

　　咯血组支扩以中下叶为主76例(72%)，肺气肿18例(17%)，通气不均68例(64%)，肺不张32例(30%)，CT提示双肺均存在支扩88例(83%)，肺部炎症浸润影99例(93%)；未咯血组支扩以中下叶为主29例(69%)，肺气肿9例(21%)，通气不均27例(64%)，肺不张8例(19%)，CT提示双肺均存在支扩33例(79%)，肺部炎症浸润影35例(83%)。两组胸部CT表现为中下叶为主支扩(χ2＝0.10，P＝0.75)、肺气肿(χ2＝0.40，P＝0.53)、通气不均(χ2<0.01，P＝0.99)、肺不张(χ2＝1.90，P＝0.17)、CT提示双肺均存在支扩(χ2＝0.40，P＝0.23)及肺部炎症浸润影(χ2＝3.56，P＝0.06)比较，差异均无统计学意义。此外，只有柱状支扩的患者咯血的发生率较低，但支扩症受累肺叶的分布特征对咯血的影响不明显(表3)。

　　4．肺功能：

　　咯血组用力肺活量(forced vital capacity，FVC)为(77.3±20.6)%，FEV1为(70.3±23.8)%，FEV1与FVC之比为76.6(14.5)%，一氧化碳弥散量为(87.9±19.6)%，而咯血组的FVC为86.8 (23.2)%，FEV1为(70.3±24.2)%，FEV1/FVC为(70.0±13.9)%，一氧化碳弥散量为(92.7±13.9)%。两组FVC(U＝1 922，P＝0.20)、FEV1(t<0.01，P＝0.99)、FEV1/FVC(U＝1 805，P＝0.07)以及一氧化碳弥散量(t＝1.37，P＝0.17)比较差异均无统计学意义(表3)。

　　5．痰细菌学：

　　咯血组铜绿假单胞菌定植并首次分离出铜绿假单胞菌35例(33%)；未咯血组铜绿假单胞菌定植4例(10%)，首次分离出铜绿假单胞菌17例(41%)。咯血组铜绿假单胞菌定植病例显著高于未咯血组(χ2＝8.70，P<0.01)，两组首次铜绿假单胞菌分离率比较差异无统计学意义(χ2＝2.95，P＝0.23)。

　　咯血组无致病菌定植65例(61%)，分离出共生菌45例(43%)；未咯血组无致病菌定植34例(81%)，分离出共生者20例(48%)。见表3。

　　6．痰炎症因子与咳嗽的敏感度：

　　咯血组痰IL－1β含量的中位数为17.9 μg/L，肿瘤坏死因子－α含量的中位数为8.0 μg/L，IL－6含量的中位数为1.9 μg/L，IL－8含量的中位数为106.0 μg/L；未咯血组上述指标分别为23.5、11.9、2.8和131.0 μg/L，两组比较差异均无统计学意义(U值为1 107～1 663，均P>0.05)。

　　此外，咯血组辣椒素激发试验C5的几何均数为77.0 μmol/L，C2几何均数为14.1 μmol/L；咯血组分别为212.3和30.0 μmol/L，前者两组比较差异有统计学意义(U＝1 374，P＝0.02)，而后者比较差异无统计学意义(U＝1 244，P＝0.09)。见表3。

　　7．入组前后支扩症急性加重的风险：

　　尽管咯血组在入组前支扩症急性加重的风险更高，但差异无统计学意义。经过性别、年龄、吸烟状况及BSI校正后，该结论仍成立(表4)。

　　1年随访期间两组发生支扩症急性加重的风险经性别、年龄、吸烟状况及BSI校正后，咯血组急性加重的风险高于未咯血组(咯血组61例，未咯血组18例出现过急性加重；χ2＝16.06，P＝0.03)。见图1。

　　8．支扩症咯血的危险因素：

　　在一元分析模型中，24 h痰量>10 ml(咯血组66例，未咯血组18例，比值比为2.20，95%可信区间为1.06～4.55，χ2＝4.62，P＝0.03)、BSI≥6(咯血组62例，未咯血组13例，比值比为3.14，95%可信区间为1.47～6.72，χ2＝9.13，P<0.01)、CT提示存在囊状支扩(咯血组67例，未咯血组15例，比值比为3.09，95%可信区间为1.47～6.51，χ2＝9.20，P<0.01)、肺部空洞形成(咯血组52例，未咯血组10例，比值比为3.08，95%可信区间为1.38～6.90，χ2＝7.88，P<0.01)、咳嗽敏感度增高(咯血组45例，未咯血组7例，比值比为3.90，95%可信区间为1.59～9.55，χ2＝9.67，P<0.01)、铜绿假单胞菌定植(咯血组35例，未咯血组4例，比值比为4.68，95%可信区间为1.55～14.17，χ2＝7.39，P<0.01)均为咯血的危险因素。但在多元回归模型中，仅有胸部CT提示存在囊状支扩(咯血组67例，未咯血组15例，比值比为2.84，95%可信区间为1.00～8.14，P＝0.05)是支扩症患者咯血的危险因素。

　　支气管扩张常见问题

　　问题1：什么是支气管扩张？

　　支气管扩张是指近端中等大小支气管由于管壁的肌肉和弹性成分的破坏，导致其管腔形成异常的、不可逆性扩张、变形。

　　问题2：支气管扩张好发于什么人群？

　　支气管扩张可发生于任何年龄，但以青少年为多见。大多数患者在幼年曾有麻疹、百日咳或支气管肺炎迁延不愈病史，一些支气管扩张患者可能伴有慢性鼻窦炎或家族性免疫缺陷病史。

　　问题3：造成支气管扩张的主要原因是什么？

　　支气管扩张的主要病因是支气管肺组织感染和支气管阻塞。支气管扩张也可能是先天发育障碍及遗传因素引起，但较少见。另有约30%支气管扩张患者病因未明，可能与机体遗传、免疫失衡或解剖缺陷等因素有关。

　　问题4：幼年期发生麻疹、百日咳或反复发生支气管肺炎为什么会导致支气管扩张？

　　幼儿百日咳、麻疹、支气管肺炎是支气管肺组织感染所致支气管扩张最常见的原因。由于儿童支气管管腔细，管壁薄弱，易阻塞，反复感染破坏支气管壁各层组织，使弹性减退，或细支气管周围肺组织纤维化，牵拉管壁，致使支气管变形扩张。

　　问题5：肺结核会导致支气管扩张吗？

　　肺组织的慢性感染或结核病灶愈合后的纤维组织牵拉，也可形成支气管扩张。

　　问题6：导致支气管扩张的遗传性疾病有那些？

　　导致支气管扩张的遗传性疾病包括两类：（1）先天性气管支气管发育缺陷，如囊性肺纤维化、α1-抗胰蛋白酶缺乏、黄甲综合征、肺隔离症等；（2）先天性黏液纤毛清除功能障碍，如原发性纤毛不动综合症、杨氏综合征等。

　　问题7：支气管扩张与免疫功能有关吗？

　　支气管扩张可能与机体免疫功能失调有关，且体液免疫缺陷比细胞免疫缺陷更易发生。体液免疫缺陷者，由于其气管支气管分泌物中缺乏IgA和/或IgG抗体，易导致反复病毒或细菌感染。另外，目前已发现类风湿关节炎、Crohn病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、支气管哮喘和泛细支气管炎等免疫相关疾病可同时伴有支气管扩张。

　　问题8：支气管扩张好发于什么部位？

　　一般继发于支气管肺组织感染性病变的支气管扩张多见于两肺下叶，且左下叶较右下叶多见。左下叶支气管细长，与主气管的夹角大，且受心脏血管压迫，引流不畅，易发生感染。舌叶支气管开口接近下叶背段，易受下叶感染累及，故左下叶与舌叶支气管常同时发生扩张。上叶支气管扩张一般以尖、后段常见，多为结核所致。

　　问题9：支气管扩张患者的肺功能有什么变化？

　　早期病变轻而且局限时，肺功能测定可在正常范围。病变范围较大时，表现为阻塞性通气障碍。当病变严重而广泛，且累及胸膜时，则表现为以阻塞性为主的混合性通气功能障碍。肺内动-静脉样分流，以及弥散功能障碍导致低氧血症。

　　问题10：支气管扩张的典型症状有那些？

　　支气管扩张的典型症状为慢性咳嗽、大量脓痰和反复咯血。部分患者以反复咯血为唯一症状，平时无咳嗽、咳痰症状，称为“干性支气管扩张”。

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