支气管扩张抗生素的选择与用药时机 支气管扩张常用祛痰药分析和介绍

　　支气管扩张抗生素的选择与用药时机

　　2010年，英国胸科学会出版了非囊性纤维化（非 CF）性支气管扩张症患者的诊治指南。2012年，大量的研究为非 CF性支气管扩张症的抗生素应用提供了依据，包括大环内酯类、吸入氨基糖苷类和吸入的氟喹诺酮类抗生素。但是，这些研究尚处于初始阶段，多项 3期临床研究正在对相关的抗生素在非 CF性支扩中的应用的疗效和安全性进行进一步的评价。

　　来自美国华盛顿 Georgetown大学的 Donnell教授撰写了一篇综述，对近期支扩抗生素治疗的用药指征和药物选择相关文献进行全面总结，发表在 Curr Opin Pulm Med杂志上。

　　概述

　　非囊性纤维化性支气管扩张症（简称支扩），患病率日渐增高，据统计，在美国，每 10万名美国人中就有 52人患有此病。尽管支扩在所有年龄段、各种族和不同性别中均可发病，但其发病率随着年龄的增长而增加，且多见于女性，带来了巨大的经济负担。

　　支扩的发病机制被认为是气道感染和炎症之间的恶性循环，从而引起气道结构性破坏，甚至会累及肺实质。全身性疾病也会引发支扩，但更多时候是由于患者早前的肺部感染导致的结构性改变或不明原因引起。部分慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者行影像学检查可发现支扩的影像学改变。

　　支扩诊断主要依据为高分辨CT的典型影像学改变，其自然病程差异较大。提示预后较差的指标包括年龄较大、低BMI和出现铜绿假单胞菌感染。近期，Chalmers等制定了支扩严重程度指数并对其效力进行了验证，这一方法有助识别患者的死亡风险、判断是否需要住院治疗和/或是否需要频繁治疗急性加重。

　　无论是病情稳定还是急性加重，支扩患者肺部感染的微生物种类繁多。Tunney等证实，无论是稳定期、急性加重还是急性加重缓解后，采用分子学检测方法，均可在支扩患者的痰中检测到厌氧菌和需氧菌感染，其中主要细菌为铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、普雷沃菌和韦荣球菌。而采用传统的细菌培养方法则可发现卡他莫拉菌、肺炎球菌和金黄葡萄球菌。

　　支扩治疗

　　英国胸科学会的指南中推荐常规疗法治疗支气管扩张：患者教育，气道分泌物清除（包括运动、理疗和药物治疗），气道药物治疗（支气管舒张剂和抗炎治疗），抗感染治疗，必要时行手术切除。应依据疾病的严重程度、感染的病原菌种类、症状的发生频率、以及是否有能够治疗的合并症来实施个体化治疗。通常采用阶梯式的治疗方法。

　　无论是慢性期还是急性加重期的治疗，抗生素都必不可少。抗感染治疗需要针对特定病原体，做到有的放矢，因此行痰标本培养来明确感染的病原体和其对相应抗生素的易感性相当重要。近期一项研究证实，支扩患者气道细菌负荷量大于气道和全身性炎症有关，短期和长期的抗生素治疗均能降低炎症指标。

　　抗感染治疗指征

　　多种因素决定了支扩患者初始抗生素治疗的时机。其中最重要的为患者咳嗽的严重程度和频率、痰量和痰的性状、是否出现咯血和急性加重的严重程度和频率。若患者检测到铜绿假单胞菌或非结核分支杆菌感染时，医生应该开始抗感染治疗。

　　抗生素既可作为慢性期治疗的一部分，也可仅用于急性期治疗。也有少量文献报道，在首次检测出铜绿假单胞菌或 MRSA时，即开始抗生素治疗以清除上述两种细菌的感染。

　　抗生素用于慢性期治疗

　　多种抗生素均可长期用于支扩治疗。

　　1. 大环内酯类

　　4项大型的临床研究（3项成人，1项儿童）表明，无论患者存在哪种病原菌感染，长期大环内酯类抗生素治疗均可使支扩患者获益，减少其急性加重次数，而大环内酯类药物的免疫调节作用似乎比其抗感染作用更为重要。

　　一项旨在探讨大环内酯类药物（阿奇霉素）减少支扩急性加重疗效的研究（EMBRACE）中，141例受试者随机接受阿奇霉素或安慰剂治疗 6个月，用药剂量为 500mg，每周 3次，结果表明，阿奇霉素组急性加重的次数减少了 62%。

　　另有研究表明，每日服用阿奇霉素 250mg，持续 1年，也可减少急性加重次数，还能够提高支扩患者的生活质量，使其圣乔治呼吸问卷（SGRQ）得分得到改善。而低剂量琥乙红霉素（含有 250mg红霉素），也能够在48周的治疗期内减少支扩患者急性加重次数。

　　一项针对 1-8岁支扩或其他化脓性肺部疾病患儿的研究表明，接受每周 1次阿奇霉素（30mg/kg）治疗 12-24个月，会减少患儿急性加重次数，但会引起阿奇霉素耐药菌的增加。大环内酯类药物在非 -CF性支扩患者中的应用也有众多禁忌。耐药菌的出现（包括耐药的肺炎球菌和 NTM），潜在不良反应（如对心脏和听力的影响），均会限制大环内酯类药物的应用。

　　现有的研究中最长的观察时间为 12个月，更长时间应用大环内酯类药物可能会引起其他未知的并发症。因此，长期的大环内酯类药物治疗或对每年有至少 2次急性加重且无用药禁忌症的支扩患者具有较好的疗效。所有考虑采用长期大环内酯类药物治疗的患者均应行痰分枝杆菌培养，以排除 NTM感染。同时，应通过病史和心电图检查来排除 QT间期延长的心脏疾病。

　　如上所述，大环内酯类药物可能是通过其免疫调节作用来发挥疗效，但此类药物的抗感染活性也是非常明确的。新型大环内酯类药物的研发或可部分消除大家应用该药的担忧。

　　2. 靶向口服抗生素

　　临床上普遍采纳的是序贯或长期使用口服抗生素的治疗方案，但这一做法却缺乏相关的证据支持。一项回顾性研究表明，多次定期循环使用口服抗生素，包括喹诺酮类，6-84个月，可以使疾病的影像学改变不出现进展。而另一项纳入了10例患者的研究则显示，长期口服环丙沙星（至少90天）可减少急性加重次数，但其中两例患者出现了耐药。

　　因此标准化的口服抗生素维持治疗并不推荐用于支扩患者。

　　3. 吸入抗生素

　　吸入性抗生素作为支扩抗生素维持治疗的用药，或许能发挥一定疗效。其理论上的优势包括抗生素在气道的浓度更高，减少全身的吸收和全身不良反应。多项研究均探讨了吸入抗生素在支扩患者中长期应用的疗效。一项1999年发表的研究表明，与常规治疗相比，吸入头孢他啶（1000mg，每日 2次）和妥布霉素（100mg，每日2次）可减少支扩患者的住院次数。

　　有研究证实，周期性吸入妥布霉素可降低微生物负荷，但该研究并未评估其临床疗效。值得注意的是，上述研究中的部分受试者出现呼吸道不良反应，如咳嗽和喘息。近期一项为期 1年的，旨在观察庆大霉素（80mg，每日 2次）疗效的临床研究发现，该药能够减少急性加重次数，延长两次发作的间期，改善患者的生活质量，并且无明显不良反应。

　　一项 II期临床研究发现，连续 28天应用环丙沙星干粉吸入剂（32.5mg，每天 2次），能够显著降低细菌负荷，且耐受性良好。双效释放环丙沙星雾化吸入，其抗铜绿假单胞菌的活性可显著增强，且无显著不良反应。

　　多年来，在多个欧洲国家中，吸入粘菌素一直被用于支扩治疗。Haworth等发现，患有慢性铜绿假单胞菌感染的患者在急性加重后接受雾化吸入粘菌素治疗，尽管其两次急性加重间期并未延长，但依从性好的患者还是有临床获益。

　　两项大型的 3期临床研究表明，氨曲南溶液吸入对慢性革兰氏阴性菌（G-）感染的患者无临床疗效，接受氨曲南治疗的患者不良反应明显增多。

　　总而言之，吸入抗生素作为存在 G-菌感染的支扩患者的长期治疗前景光明，或可对特定患者有显著疗效。一系统综述的结果表明，吸入抗生素治疗达到疗效的同时，安全性较好。但由于文章发表时间较早，氨曲南并未纳入研究。

　　因此，必须对接受吸入抗生素治疗的支扩患者进行密切和谨慎的随访。现已发现，氨曲南和氨基糖苷类药物吸入治疗，会引起气道和全身不良反应。若条件允许，应将符合条件接受吸入抗生素治疗的支扩患者纳入临床研究，如正在进行的环丙沙星的相关研究。

　　4. 静脉用抗生素长期治疗

　　对重症的和频繁出现急性加重的支扩患者，也应该间断静脉（i.v）使用抗生素治疗。一项纳入了 19例每年急性加重至少 5次的支扩患者的研究表明，对此类患者每隔 8周行一次为期 14天的靶向静脉用抗生素治疗，其急性加重次数减少，生活质量得以改善。

　　急性加重的抗生素治疗

　　轻 -中度的支扩急性加重应针对疑似病原体行口服抗生素治疗；尽管最佳的疗程尚不清楚，多数患者的抗生素疗程为 10-21天。当患者出现严重感染引起的急性加重时，明确感染的病原体尤为重要。若感染的病原体为耐药的铜绿假单胞菌或 MRSA则患者需要静脉用抗生素治疗。近期缺乏随机的临床研究对急性加重期的抗生素选择最优方案进行探讨。

　　但是，多数专家认为，急性加重期的抗生素疗程为 10-14天，而不一定需要多种静脉抗生素联用。依据急性加重的严重程度和医院的状况，入院的患者应常规采用静脉抗生素治疗。对仅感染上述一种病原体或不需要辅助支持家里有条件开展相应治疗的患者，可在家里行静脉抗生素治疗。停药指标包括症状改善和痰量减少。C-反应蛋白水平也可以用于评估急性加重期的治疗效果。

　　清除细菌的抗生素治疗

　　英国胸科学会的指南中推荐，一旦发现铜绿假单胞菌和 MRSA感染，就应尝试清除相应的病原菌。以这些病原菌为靶点的强力抗生素治疗或可清除这些病原菌，但尚无研究证实这些病原菌能够被真正地永久清除。

　　一项纳入了 30例接受单用静脉用抗生素或静脉抗生素 +口服环丙沙星或口服环丙沙星 +3个月的粘菌素吸入治疗的支扩患者回顾性分析表明，在 24例患者体内的铜绿假单胞菌可被早期清除，但其中 11例患者出现再次感染。

　　因此，强力抗生素治疗的价值和患者接受该治疗是否利大于弊，尤其在是否会出现耐药菌感染方面，尚不明确。

　　支扩患者非结核分枝杆菌感染的抗生素治疗

　　美国一项纳入了 15个研究中心，共 2000例支扩患者的研究中，约 34%的患者有鸟分枝杆菌复合菌、脓肿分枝杆菌或堪萨斯分枝杆菌中至少一种病菌感染。多数患者仅存在 NTM感染。部分患者会同时感染 G-或 G+菌。应谨慎考虑患者是否需要行抗 NTM治疗，并非所有感染 NTM的患者均需要抗感染治疗。

　　依据美国胸科学会 /感染病学分会针对 NTM感染的官方声明，在至少 2次痰或肺泡灌洗液培养阳性和有确切的临床表现和影像学改变证实感染活动，才可行抗生素治疗。

　　若患者同时感染 NTM和其他细菌，医生往往很难抉择应以哪种细菌为治疗靶点；多数专家建议应优先治疗 G-或 G+菌感染疗程为 2-3周，疗程结束后评估临床疗效。若患者症状和影像学改变均有改善，则可不必抗 NTM治疗，但需要对患者进行随访观察，并评估患者是否再次感染相同的病原菌；若治疗效果不佳且提示 NTM感染，则必须依据 ATS/IDSA2007年发表的声明来开展治疗。

　　现有指南中的治疗意见并未得到很好的推广，实施情况并不理想，次优的或错误的治疗往往使得患者预后不佳。

　　要点总结

　　抗生素的选择和适用于哪些支扩患者，均应依照现有的证据和临床指南/共识/临床综述来作出决定。抗生素治疗应该个体化、治疗方案应多元化，应对患者自身状况来选择必须的治疗方案（包括清除气道分泌物，舒张支气管，抗炎治疗），从而改善患者症状和生活质量，减少急性加重次数和尽可能延缓肺功能下降。

　　1. 现有文献支持对频繁出现急性加重的支扩患者采用长期大环内酯类药物治疗。

　　2. II 期临床研究表明，吸入氟喹诺酮类抗生素对支扩患者疗效较好，3期临床研究尚在进行当中。

　　3. 部分吸入性抗生素对支扩治疗无效，最近发现的为氨曲南。

　　4. 尚需更多的证据来明确粘菌素吸入对存在铜绿假单胞菌慢性感染的支扩患者的疗效。

　　支气管扩张常用祛痰药分析和介绍

　　祛痰药可以稀释痰液，或降低其粘稠度，或加速呼吸道黏膜纤毛运动，使之容易咳出。按作用机制，祛痰药可分为三大类：（1）恶心性祛痰剂和刺激性祛痰剂；（2）黏液溶解剂；（3）黏液稀释剂。很多祛痰药的作用机制并非单一的，这点需要注意。

　　恶心性祛痰剂和刺激性祛痰剂

　　比如氯化铵、碘化钾、愈创木酚甘油醚、桔梗流浸膏等，口服后可刺激胃黏膜，引起恶心、反射性促进呼吸道腺体分泌物增加，使痰液稀释，容易咳出，从这一层 面讲，它们与后面将讨论的“黏液稀释剂”有相似机制。本类药物作用相对温和，对稠厚粘痰作用不明显。打个不大恰当的比方，如果痰液像“果冻”一样稠厚，即 使分泌再多水也不可能稀释它，除非专门用“黏液溶解剂”,从结构上溶解它们方可能凑效。

　　氯化铵：有 片剂及注射剂，常与其他止咳祛痰药配成复方制剂，比如复方贝母氯化铵片、复方甘草浙贝氯化铵片等，我院常用的祛痰水“苏芬氏合剂”的主要成分就是氯化铵、 甘草流浸膏等，效果不错。氯化铵口服后刺激胃黏膜，引起轻度恶心（这可能成为不良反应），反射性引起气管、支气管腺体分泌增加，部分氯化铵吸收入血后，经 呼吸道排出，由于盐类的渗透压作用而带出水分，使痰液稀释，易于咳出。临床使用：口服，每次0.3-0.6 g,tid,小儿30~60 mg/kg.过量服用可导致高氯性酸中毒，严重肝肾功能减退者禁用。

　　碘化钾：刺 激性祛痰剂，但有粘液溶解和黏液清除作用，常用于慢性支气管炎痰少而粘稠者。口服，每次6~10 ml,tid,小儿减半。本品味苦（氯化钾也很难喝），可能会引起胃部不适。值得指出的是，由于本品含有“碘”,若儿童长期应用可能导致甲状腺肿大，所以 有甲状腺疾病的患者不宜使用。本品临床用的相对较少。

　　愈创木酚甘油醚：作用与氯化铵基本相同，并有轻度镇咳、防腐作用，大剂量有平滑肌松弛作用，但当然不可能单用它来平喘。临床常用有片剂、糖浆剂。片剂：每片0.2 g,每次0.2 g,tid或qid.不良反应包括恶心、胃部不适。肺出血、急性胃肠炎等禁用。

　　此类药物尚有吐根、棕胺合剂等。

　　黏液溶解剂

　　这类药物可分解痰液的黏性成分（比如粘多糖和粘蛋白等），使得粘痰液化，黏滞性降低而容易咳出。

　　乙酰半胱氨酸：其 黏液溶解作用较强，可用于急性/慢性支气管炎、支扩、肺炎、慢阻肺或手术后等引起的粘稠分泌物过多所致的咳痰困难。有片剂、喷雾剂、颗粒剂、泡腾片等，常 用口服，每次100~1200 mg,tid.临床上也有用雾化吸入方式。本药可能引起呛咳、支气管痉挛（多见于气管内滴入给药时）、恶心、呕吐等，口服片剂副作用少见，但也能引起支气 管痉挛（罕见），所以支气管哮喘患者仍需慎用，尤其是雾化给药时。

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