支气管扩张你不得不知的抗生素选择 中国支气管扩张症面临挑战

　　支气管扩张：你不得不知的抗生素选择

　　非囊性纤维化性支气管扩张症（简称支扩），患病率日渐增高。尽管支扩在所有年龄段、各种族和不同性别中均可发病，但其发病率随着年龄的增长而增加。

　　无论是慢性期还是急性加重期，抗生素的治疗必不可少。抗感染治疗需要针对特定病原体，做到有的放矢。

　　抗感染治疗指征

　　多种因素决定了支扩患者初始抗生素治疗的时机。其中最重要的为患者咳嗽的严重程度和频率、痰量和痰的性状、是否出现咯血和急性加重的严重程度和频率。若患者检测到铜绿假单胞菌或非结核分支杆菌感染时，医生应该开始抗感染治疗。

　　抗生素既可作为慢性期治疗的一部分，也可仅用于急性期治疗。也有少量文献报道，在首次检测出铜绿假单胞菌或MRSA时，即开始抗生素治疗以清除上述两种细菌的感染。

　　慢性期的抗生素治疗

　　1. 大环内酯类

　　4项大型的临床研究（3项成人，1项儿童）表明，无论患者存在哪种病原菌感染，长期大环内酯类抗生素治疗均可使支扩患者获益，减少其急性加重次数，而大环内酯类药物的免疫调节作用似乎比其抗感染作用更为重要。

　　一项旨在探讨大环内酯类药物（阿奇霉素）减少支扩急性加重疗效的研究（EMBRACE）中，141例受试者随机接受阿奇霉素或安慰剂治疗6个月，用药剂量为500mg，每周3次，结果表明，阿奇霉素组急性加重的次数减少了62%。

　　长期的大环内酯类药物治疗或对每年有至少2次急性加重且无用药禁忌症的支扩患者具有较好的疗效。所有考虑采用长期大环内酯类药物治疗的患者均应行痰分枝杆菌培养，以排除NTM感染。同时，应通过病史和心电图检查来排除QT间期延长的心脏疾病。

　　2. 靶向口服抗生素

　　临床上普遍采纳的是序贯或长期使用口服抗生素的治疗方案，但这一做法却缺乏相关的证据支持。一项回顾性研究表明，多次定期循环使用口服抗生素，包括喹诺酮类，6-84个月，可以使疾病的影像学改变不出现进展。

　　因此，标准化的口服抗生素维持治疗并不推荐用于支扩患者。

　　3. 吸入抗生素

　　吸入性抗生素作为支扩抗生素维持治疗的用药，或许能发挥一定疗效。多项研究均探讨了吸入抗生素在支扩患者中长期应用的疗效。

　　近期一项为期1年的，旨在观察庆大霉素（80mg，每日2次）疗效的临床研究发现，该药能够减少急性加重次数，延长两次发作的间期，改善患者的生活质量，并且无明显不良反应。

　　一项II期临床研究发现，连续28天应用环丙沙星干粉吸入剂（32.5mg，每天2次），能够显著降低细菌负荷，且耐受性良好。双效释放环丙沙星雾化吸入，其抗铜绿假单胞菌的活性可显著增强，且无显著不良反应。

　　总而言之，吸入抗生素作为存在G-菌感染的支扩患者的长期治疗前景光明，或可对特定患者有显著疗效。不过，对接受吸入抗生素治疗的支扩患者需进行密切和谨慎的随访。

　　4. 静脉用抗生素长期治疗

　　对重症的和频繁出现急性加重的支扩患者，也应该间断静脉（i.v）使用抗生素治疗。一项纳入了19例每年急性加重至少5次的支扩患者的研究表明，对此类患者每隔8周行一次为期14天的靶向静脉用抗生素治疗，其急性加重次数减少，生活质量得以改善。

　　急性加重的抗生素治疗

　　轻-中度的支扩急性加重应针对疑似病原体行口服抗生素治疗；尽管最佳的疗程尚不清楚，多数患者的抗生素疗程为10-21天。当患者出现严重感染引起的急性加重时，明确感染的病原体尤为重要。若感染的病原体为耐药的铜绿假单胞菌或MRSA则患者需要静脉用抗生素治疗。

　　多数专家认为，急性加重期的抗生素疗程为10-14天，而不一定需要多种静脉抗生素联用。依据急性加重的严重程度和医院的状况，入院的患者应常规采用静脉抗生素治疗。停药指标包括症状改善和痰量减少。C-反应蛋白水平也可以用于评估急性加重期的治疗效果。

　　清除细菌的抗生素治疗

　　英国胸科学会的指南推荐，一旦发现铜绿假单胞菌和MRSA感染，就应尝试清除相应的病原菌。以这些病原菌为靶点的强力抗生素治疗或可清除这些病原菌。

　　一项纳入了30例接受单用静脉用抗生素或静脉抗生素+口服环丙沙星或口服环丙沙星+3个月的粘菌素吸入治疗的支扩患者回顾性分析表明，在24例患者体内的铜绿假单胞菌可被早期清除，但其中11例患者出现再次感染。

　　支扩患者非结核分枝杆菌感染的抗生素治疗

　　美国一项纳入了15个研究中心，共2000例支扩患者的研究中，约34%的患者有鸟分枝杆菌复合菌、脓肿分枝杆菌或堪萨斯分枝杆菌中至少一种病菌感染。多数患者仅存在NTM感染。部分患者会同时感染G-或G+菌。

　　依据美国胸科学会/感染病学分会针对NTM感染的官方声明，在至少2次痰或肺泡灌洗液培养阳性和有确切的临床表现和影像学改变证实感染活动，才可行抗生素治疗。

　　若患者同时感染NTM和其他细菌，医生往往很难抉择应以哪种细菌为治疗靶点；多数专家建议应优先治疗G-或G+菌感染疗程为2-3周，疗程结束后评估临床疗效。

　　若患者症状和影像学改变均有改善，则可不必抗NTM治疗，但需要对患者进行随访观察，并评估患者是否再次感染相同的病原菌；若治疗效果不佳且提示NTM感染，则必须依据ATS/IDSA2007年发表的声明来开展治疗。

　　要点总结

　　抗生素的选择和适用于哪些支扩患者，均应依照现有的证据和临床指南/共识/临床综述来作出决定。

　　抗生素治疗应该个体化、治疗方案应多元化，应对患者自身状况来选择必须的治疗方案。

　　1. 现有文献支持对频繁出现急性加重的支扩患者采用长期大环内酯类药物治疗。

　　2. II期临床研究表明，吸入氟喹诺酮类抗生素对支扩患者疗效较好，3期临床研究尚在进行当中。

　　3. 部分吸入性抗生素对支扩治疗无效，最近发现的为氨曲南。

　　4. 尚需更多的证据来明确粘菌素吸入对存在铜绿假单胞菌慢性感染的支扩患者的疗效。

　　中国支气管扩张症面临挑战

　　近年来，呼吸系统感染性疾病领域内，临床与基础研究齐头并进，硕果颇丰。许多指南、共识的颁布和更新，使相关疾病的诊治愈加合理。一些开创性技术的应用及新药问世，使呼吸科医生能更快速、更精准地诊断和治疗疾病。

　　2016年8月20日，第十二届全国呼吸系统感染学术会议在成都胜利召开。作为业界一年一度的盛会，本次会议继续立足临床、关注基础、规范治疗、面向国际，就呼吸系统感染及相关领域的一些列热点、难点问题，进行深入探讨和交流。

　　王辰院士、瞿介明教授、李为民教授、贺蓓教授、施毅教授、张湘燕教授、曹彬教授等以及感染学组顾问刘又宁教授、何礼贤教授等多名国内外知名专家，从多角度、全方位地为与会众人，展现了呼吸系统感染领域的新理念、新技术与新进展。

　　在开幕式兼特邀大会报道环节，大会副主席、四川大学华西医院呼吸内科范红教授（左上）任主持人，大会主席、上海交通大学医学院附属瑞金医院院长瞿介明教授（下）、四川大学华西医院副院长曾勇教授（右上）致开幕辞。

　　大会主席、上海交通大学医学院附属瑞金医院院长、中华医学会呼吸病学会常委兼肺部感染学组组长瞿介明教授做特邀大会发言，就《中国支气管扩张症的现状与挑战》做主题报告。

　　支气管扩张症是一种常见的慢性呼吸道疾病，病程长，病变不可逆转，由于反复感染，特别是广泛性支气管扩张可严重损害患者肺组织和功能，严重影响患者的的生活质量。瞿介明教授从流行病学、病因分布、诊断和治疗等全面阐述了我国支扩的现状、问题，并提出解决方案。

　　流行病学资料不足，患病率被大大低估

　　我国支扩的患病率性别差异不明显，随着年龄增加而增高。但由于长期以来对支扩缺乏重视，检查手段落后等导致我国目前没有完整的流行病学资料，仍需进行大规模的流行病学调查。

　　解决方案：进行大规模的流行病学调查，完整的流行病学资料，组织全国性多中心研究，了解我国支扩患病情况。

　　病因发生变化，特发性支扩，肺炎后支扩和肺结核感染后支扩是我国支扩的主要病因

　　随着我国疫苗接种和抗结核治疗的发展，流行疾病如麻疹、百日咳、结核等导致的支扩减少，但是特发性支扩增多，已知病因的患者中，肺炎感染后支扩（包括结核感染）仍然是最主要的病因。

　　解决方案：完善并推广病因学诊断流程，深究特发性支扩发病机制。

　　合并其他肺部疾病的关系及影像机制有待探索

　　主要是支扩合并COPD、NTM和哮喘。国外研究显示29%~69%的COPD患者影像学上存在支气管扩张表现，我国研究表明支气管扩张症是COPD预后的独立危险因素。NTLMD（非结核分枝杆菌肺病）可发展为支扩，支扩也可感染NTM。我国研究结果显示，合并哮喘是影响支扩患者急性加重的重要因素之一。

　　解决方案：积极关注、重视及探索支扩与COPD、NTM、哮喘等相关疾病之间的关系及影响机制。

　　诊断中也面临很多问题

　　瞿介明教授根据目前支扩的专家共识及临床现状指出了诊断方面的问题：

　　①早期诊断不准，基层医疗机构尤其是欠发达地区缺乏HRCT设备及相关检查；

　　②病因学及病原学诊断不全面且未受重视，缺乏诊断标准流程及相关技术；

　　③缺乏严重程度评估方法，难以实现分层管理；

　　④首诊患者病情重，在慢性呼吸道患者鉴别诊断中考虑支扩的情况不够，患者对支扩的认识不足且随访意识差。

　　解决方案：支扩诊断以HRCT为主，应重视病因学、病原学诊断和严重程度评估。全面诊断、多中心研究了解我国支扩病因学、病原学分布特点，完善严重度评估，使其标准化、统一化。

　　治疗以急性加重期为主，忽视了稳定期治疗

　　支扩患者出现急性加重合并症状恶化，即咳嗽、痰量增加或性质改变、浓痰增加或喘息、气急、咳血及发热等全身症状时，应考虑应用抗菌药物。但急性加重期抗菌药物治疗的最佳疗程尚不确定，建议疗程应为14天左右。

　　稳定期患者长期口服或吸入抗菌药物的效果及其对细菌耐药的影响尚需进一步研究，因此国内共识并不推荐。

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