食管癌治疗现状及精准医学时代展望 食管癌治疗完后，要如何护理

　　食管癌治疗现状及精准医学时代展望

　　食管癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一。中国是食管癌高发区,无论发病人数和死亡人数均占全世界一半以上。欧美国家食管癌的病理类型以腺癌为主,而中国以鳞癌为主,两者有着不同的发病机制和生物学特性,因此诊治方法也不尽相同。尽管中国在食管癌的早期诊断、外科手术及综合治疗等方面取得了令世人瞩目的成绩,但其远期疗效长期处于平台期,可切除的食管癌患者平均5 年生存率徘徊在30%左右,仍然存在地区间和医院间诊治设备、技术水平参差不齐的状况。本文就国内外食管癌治疗的现状和存在的问题进行了分析,旨在探讨精准医学时代食管癌临床治疗的发展方向。

　　【主题词】 食管肿瘤; 治疗; 精准医学; 发展

　　食管癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率分别居全部恶性肿瘤的第8 位和第6 位。尽管近些年来中国食管癌的发病率和死亡率呈下降趋势[1] ,但发病人数和死亡人数仍占全世界一半以上,每年超过20 万人死于食管癌。近30 年来,我国在食管癌早期诊断、外科手术和综合治疗等方面取得了令世人瞩目的成绩,但其远期疗效长期处于平台期,可切除的食管癌患者平均5 年生存率徘徊在30%左右。此外,还存在地区间和医院间诊治设备、技术水平参差不齐等问题。

　　一、食管癌治疗现状

　　1. 早期食管癌的内镜治疗:内镜下治疗是局限性早期食管癌及癌前病变的首选治疗方法,可分为破坏性治疗和切除性治疗,前者包括氩离子凝固术、高频电消融、微波消融、激光消融、射频消融、冷冻消融和光动力治疗等方法,后者包括内镜黏膜切除术和内镜黏膜下剥离术等。在我国一些大的肿瘤中心或食管癌高发区,内镜治疗得到快速发展,取得了良好的治疗效果[2] ,但仍需严格掌握适应证。

　　2. 外科治疗:1个多世纪以来,根治性手术切除始终是食管癌的主要治疗方法,食管癌外科治疗从手术入路、淋巴结清扫范围、食管替代器官、吻合方式、微创技术等方面得到全面发展。从1940 年吴英恺教授成功开展第1 例食管癌切除术以来,食管癌外科治疗在国内的发展历史已有70 余年。1994—2009 年间几项大样本的研究结果显示,手术治疗食管癌吻合口瘘的发生率为0.8%~3.6%,手术死亡率为0~3.5%,5 年生存率为30.0%~55.5%[3?4] 。食管癌根治性手术切除方法尚不统一,目前国内外主要分为3 大类术式:一类是经左胸入路,包括左胸及膈肌切口、左侧胸腹联合切口及左胸?左颈两切口手术;第二类是经右胸手术,包括经右胸及上腹手术( Ivor?Lewis)、颈部?右胸?上腹三切口手术(Mckeown);第三类是非开胸的食管癌手术,以经膈食管裂孔( 腹部及颈部切口) 手术为主要代表。欧美国家以食管下段和食管胃交界部腺癌为主,因此Ivor?Lewis 手术和经膈食管裂孔手术为其代表术式。我国目前对于胸中、下段食管癌,应用经右胸手术的比例逐年增加,但大多数地区和医师仍采用经左胸手术;对于食管胃交界部腺癌,仍以经左胸手术为主;而对于上段食管癌,通常采用Mckeown 手术经颈部吻合。

　　食管癌淋巴结的转移特点决定了手术入路以下颈部、上纵隔及腹腔淋巴结清扫为主要途径。国际上对食管癌二野、三野淋巴结清扫一直存在争论,但绝大多数学者已经达成共识:胸中段食管癌经右胸行完全性二野或选择性三野淋巴结清扫;胸上段食管癌着重行胸部和下颈部淋巴结清扫;胸下段及食管胃交界部癌的清扫重点在胸部及腹腔淋巴结。右侧开胸较左侧开胸清扫胸部淋巴结更彻底、更完全,尤其是对于清扫双侧气管食管沟和喉返神经旁淋巴结,可以改善患者生存。三野淋巴结清扫虽可提高特定患者的长期生存,但由于其手术时间长、创伤大、术后并发症多而具有选择性,不适宜于所有患者。颈部淋巴结彩超、颈胸腹CT、PET?CT 以及术中上纵隔淋巴结快速病检等方法可以评估淋巴结转移情况,对高危患者有针对性地进行三野淋巴结清扫是较为合理的选择。

　　20 世纪末,随着腔镜器械和微创外科技术的发展,微创食管癌切除术(minimally invasive esophagectomy,MIE)应运而生,并在世界范围内广泛开展。与传统手术比较,MIE 切口小,疼痛轻,住院时间缩短,术中失血和术后并发症的发生率降低。Luketich 等[5] 回顾性分析了超过千例的T1 ~ T4 期MIE 手术病例,结果显示,R0 切除率达98%。我国MIE 手术起步稍晚,但近几年得到了广泛而快速的发展,几个医学中心所总结的临床疗效与国外报道相近[6?7] 。目前,世界范围内食管癌微创外科技术逐步提高,加之机器人辅助手术的相继开展,使有关MIE 的治疗经验不断丰富。

　　3. 新辅助治疗:新辅助治疗包括术前同步放化疗、术前化疗和术前放疗。新辅助治疗可以使肿瘤体积缩小,降低肿瘤分期,提高R0 切除率和病理完全缓解率,延长患者的总生存时间,同时还可以治疗和杀灭微小转移灶,降低局部复发率。CROSS 研究和OEO2 研究等结果表明,术前同步放化疗和术前化疗为局部晚期食管癌患者带来了生存获益[8?9] 。MAGIC 研究和FNCLCC/ FFCD 研究确定了围手术期化疗作为食管和食管胃交界部腺癌的标准治疗方法之一[10?11] 。但对于术前放疗, 目前疗效尚不确定。

　　2016年, 美国国家综合癌症网( NationalComprehensive Cancer Network, NCCN) 指南中对于临床分期为T1bN+、T2~ T4aN0~ N+期的食管鳞癌患者,推荐术前同步放化疗,而没有推荐术前化疗;对于上述分期的食管腺癌患者,推荐术前同步放化疗(首选)、术前化疗或者围手术期化疗[12] 。我国食管癌规范化诊治指南对T3N0、T1~T2N+、T3~T4N0~N+期的可切除胸段食管癌患者,推荐术前同步放化疗[13] 。尽管食管癌新辅助治疗优势明显,但由于对医学中心多学科综合治疗平台的要求和医师本身的认知程度等原因,使得该项治疗在我国的开展受到限制。

　　4. 术后辅助治疗:相对于新辅助治疗,术后辅助治疗在临床上应用比较广泛,但因缺乏高级别的循证医学证据,食管癌术后辅助治疗的疗效尚未得到肯定,其治疗模式仍不明确。目前的研究结果显示,术后放疗或术后同步放化疗可提高局部晚期尤其是淋巴结阳性患者的生存率。

　　在NCCN 指南中,对于R0 切除的食管鳞癌患者,无论淋巴结是否转移,均不推荐行术后辅助治疗;对于无术前治疗的T2N0(高危)、T3~T4N0 期及任何T 分期的N+食管腺癌患者,推荐术后放化疗;无论食管鳞癌或者腺癌,所有R1、R2 切除者均推荐术后放化疗[12] 。我国食管癌规范化诊治指南对R0切除且无淋巴结转移的食管癌患者不推荐预防性放疗,而对于淋巴结转移或肿瘤局部外侵者,认为术后放疗可能使患者的生存获益。我国指南还对胸中、下段食管癌行左侧开胸手术者及R1、R2 切除者推荐行术后辅助放疗[13] 。根据我国食管癌智能化多中心临床研究网络平台数据初步统计,目前我国食管癌术后治疗以化疗为主,约占综合治疗的26%,而术后放疗和放化疗的比例不足5%。

　　5.不可切除食管癌的治疗:不可切除食管癌包括手术无法切除和不适合手术者。此类患者比例较大且在贫困地区较为常见,其治疗不应被忽视。不可切除食管癌的治疗方法包括综合治疗、姑息治疗和最佳支持治疗,其目标是对于任何分期的食管癌患者均缓解其临床症状、延长较高生存质量下的生存期。目前根治性放化疗仍然是不可切除食管癌最为有效的治疗方法之一[14] 。根治性放化疗虽能使15%~33%的患者达到完全缓解,中位生存时间接近10 个月,但其存在的主要问题是超过40%的患者不能耐受。此外,约10%的患者出现心包炎、胸腔积液和放射性肺炎等并发症[15] 。

　　二、我国食管癌治疗中存在的主要问题

　　1. 食管癌的治疗水平不均衡,治疗行为规范化程度欠佳:由于我国各地区医疗条件、设备、技术水平以及治疗理念上存在差异,不同地区、不同医院甚至同一医院的不同医生对食管癌的治疗也不尽相同,主要表现为:(1)手术入路没有根据淋巴结的转移途径进行选择,因此造成淋巴结清扫不彻底,导致肿瘤复发;(2)局部晚期患者缺乏术前、术后辅助治疗,影响手术效果和患者的长期生存;(3) 由于诊断水平、检查设备等原因,导致术前检查不完善,分期不准确,进而出现治疗不当;(4) 缺乏多学科协作,个人经验主导治疗。以上这些问题可能是食管癌治疗效果徘徊不前的部分原因。

　　2. 缺乏以我国食管鳞癌为基础的高级别循证医学证据:我国食管癌组织学类型以鳞癌为主,而欧美国家则以腺癌为主,两者有着不同的发病机制和生物学特性,因此不能完全照搬国外的临床指南及研究成果。然而,我国以食管鳞癌为主的多中心前瞻性随机临床试验开展较少,鲜有较高级别的循证医学证据,制订以食管鳞癌为基础的规范化诊治标准的路还很长。

　　3. 新技术的普及应用还有待加强:相对于传统开胸手术,MIE 在食管癌治疗上的优势得到一些学者的认可,但目前尚有一些医院或医师没有开展此类手术,其相关科学性仍需大规模临床研究进一步明确。

　　三、精准医学时代我国食管癌治疗展望

　　1. 积累高级别循证医学证据以指导我国食管癌治疗:我国食管癌患者数量占世界一半以上,外科技术相对成熟,平均术后并发症的发生率也低于世界水平,因此,我们拥有最大的研究资源,应积极开展大型多中心前瞻性随机临床试验,进而取得相应的研究成果,为制订符合我国食管癌特色的规范化诊治标准打好基础。“全国多中心食管癌发病和规范化诊治推广应用研究” 项目联合了国内82 家大型医院,建立了我国临床医学研究领域最大的智能化网络信息平台———食管癌智能化多中心临床研究网络平台,实现了全国范围内的食管癌临床数据共享。截至2012 年底,已收集超过3 万例食管癌病例信息,但此网络平台仍有待进一步完善。

　　2016 年度国家重点研发计划“ 精准医学研究”项目“食管癌专病队列研究”,将依托食管癌智能化多中心临床研究网络平台,针对目前食管癌治疗领域的热点和难点问题,构建临床研究队列。相关研究成果将通过网络成员医院向全国推广,以提高我国食管癌的规范化治疗水平和疗效,并为未来临床研究、疗效评价、指南制订、政府决策提供依据。

　　2. 推广食管癌多学科( multidisciplinary team,MDT)诊治模式:食管癌解剖和生物学的特殊性决定了其诊治的复杂性,涉及到胸外科、肿瘤内科、放疗科、影像科、病理科等相关专业人员。虽然各个专业医师对本领域的理论及技能较为熟悉,但客观上不可能全面掌握食管癌的诊治知识,也不可能独立完成这一复杂疾病的治疗工作。因此,MDT 在食管癌的诊治过程中将发挥巨大作用,可以有效提高食管癌患者的诊治质量,最大程度地避免治疗不足和过度,进而改善患者的生活质量和生存时间。目前,国内食管癌MDT 诊治模式仅限于拥有雄厚科研及教学实力的大型医学中心,而相当数量的医院食管癌治疗仍处于“单兵作战” 状态。因此,提倡开展多学科合作与讨论,通过MDT 制订食管癌患者个体化治疗方案,打破内科、外科等专业壁垒。在MDT 诊治过程中学科间可以互补,医师可以不断更新专业知识,进而实现自我继续教育,这对于我国肿瘤学事业的发展具有非常重要的意义。

　　3. 分子分型在食管癌治疗中的指导意义逐步增强,靶向治疗和免疫治疗有望改善食管癌的治疗效果:人类基因组计划的完成和蛋白质组、转录组、代谢组等分子生物学数据的产出是精准医学的基础,以二代测序技术为代表的先进检测技术和大数据分析方法的改进是精准医学发展的动力。在以外科精准切除为中心的综合治疗基础上,靶向治疗和免疫治疗也为食管癌患者的治疗带来生机。食管癌的分子分型和相关基础研究将会给食管癌的靶向治疗带来机遇。目前,食管癌已经进行了多个靶点的Ⅰ~ Ⅱ期临床试验,并取得了较好的疗效。所包含的药物有针对表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和人表皮生长因子受体2( human epidermal growthfactor receptor?2, HER?2) 的单克隆抗体等。食管鳞癌EGFR 的表达率可达50% ~70%,针对EGFR 的单克隆抗体西妥昔单抗可增强化疗药物对食管鳞癌的治疗效果[16] 。抗HER?2 抗体曲妥珠单抗联合放化疗安全有效,部分食管鳞癌患者可达到完全缓解[17] 。食管癌免疫治疗的研究也在逐步开展,目前主要研究对象为食管、食管胃交界部和胃腺癌患者,Nivolumab 和Pembrolizumab 等药物初显疗效。虽然食管癌的免疫治疗尚处于早期研发阶段,但食管癌关键位点阻滞剂的应用前景值得期待。

　　4. 食管癌MIE 手术进一步推广普及,临床研究逐步开展:MIE 手术难度较高、地区及医师技术水平和经验差异较大,决定了MIE 的普及和多中心前瞻性临床研究仍然存在挑战。因此,目前MIE 的相关研究绝大多数为回顾性的。国家“ 十二五” 科技支撑计划课题“基于临床研究网络平台的食管癌综合治疗示范研究”设计了多中心前瞻性队列,比较MIE与常规手术的差别,包括近期并发症、术后恢复指标、淋巴结清扫程度、局部复发率及生存结果。其依托国家肿瘤临床医学研究中心及食管癌智能化多中心临床研究网络平台,联合国内多家MIE 开展较好的治疗中心,期待能得到满意的结果。

　　5. 新辅助治疗和辅助治疗效果逐渐明确,治疗方案进一步完善:新辅助治疗能使多数局部晚期或不可切除食管癌患者达到缩小肿瘤体积、降低肿瘤分期的目的,进而扩大了手术适应证,提高了远期生存率。由于不同病理类型的食管癌生物学行为和基因表达差异较大,对术前新辅助治疗反应不同,因此,新辅助治疗模式、化疗药物、放射剂量、时间间隔的确定,综合治疗并发症和死亡风险的评估等问题,有待深入细致的临床研究进一步探讨。2016 年度国家重点研发计划“精准医学研究”项目“食管癌专病队列研究”将依托现有的食管癌智能化多中心临床研究网络平台,针对食管癌外科单一治疗效果欠佳、总体生存率难以提高的难题,设计前瞻性综合治疗研究方案,构建我国食管鳞癌患者新辅助治疗及辅助治疗临床研究队列,希望通过大数据分析,获得最优综合治疗组合方案,修订指南并指导临床。国内外关于食管癌术后辅助治疗的临床研究数量较少且证据级别较低。有学者认为,辅助治疗为局部晚期和淋巴结阳性患者带来了生存获益,且降低了局部复发和远处转移率。因此,需要加强多中心研究,积极开展有关术后化疗药物及方案、放疗靶区、放疗剂量、治疗模式优化( 单独、序贯还是同步放化疗)、辅助治疗对生活质量的影响等前瞻性随机临床试验,在此基础上,探索适合我国食管癌患者的术后治疗模式。伴随分子生物学的快速发展,如何筛选辅助治疗的可能获益人群并指导个体化治疗,已经成为食管癌综合治疗的研究热点。

　　综上所述,外科治疗仍然是目前食管癌治疗的最佳手段,规范化综合治疗是提高远期疗效的有效途径。步入精准医学时代,分子分型指导下的靶向治疗和免疫治疗为食管癌患者带来了新的生机。尽管我国食管癌诊治工作形势依然严峻,但我们有理由相信,经过广大临床和科研工作者的不懈努力,我国食管癌的基础和临床研究必将打开新的局面,其诊治水平和疗效也将会进一步提高。

　　食管癌治疗完后，要如何护理

　　食管癌患者放疗后，家人一定要注意照顾患者，因为在放疗期间患者已经饱受疾病的折磨，放疗后的护理就显得十分重要。

　　一、食管癌的生活护理

　　食管癌是一种严重的慢性消耗性疾病，由于放射治疗需要较长的时间，除了日常治疗活动在医护人员指导活协助下进行，更多的生活护理需要病人家属来帮助其完成，于是患者的家庭成员成为病人日常护理工作中的协作者。

　　食管癌放疗病人在放疗期间会发生各种不适症状，如放射性食管炎、放射性皮肤损伤等，表现为吞咽困难加重、吞咽疼痛感、皮肤瘙痒甚至烧灼感，这些症状都会影响病人生活质量。所以应调动家庭所有的亲戚、朋友为食管癌的症状病人提供多种形式的支持和帮助。

　　二、食管癌的心理护理

　　从心理上，应多陪伴患者，与其聊天、闲话家常，来自于家庭成员的支持可以增强癌症病人的抗病能力，家庭的温暖能够驱赶病人产生的失落感和孤独感。从生活上，家庭成员应在饮食方面多注意为患者提供流质的食物，忌用辛辣、过热、过硬、刺激性食物，注意为患者选择柔软、棉质、宽松领口的上衣，保护照射野皮肤，避免搔抓、摩擦及阳光暴晒。

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