支气管扩张：不得不知的抗生素选择 这些病因都可导致支气管扩张

　　非囊性纤维化性支气管扩张症（简称支扩），患病率日渐增高。

　　无论是慢性期还是急性加重期，抗生素的治疗必不可少。抗感染治疗需要针对特定病原体，做到有的放矢。

　　抗感染治疗指征

　　多种因素决定了支扩患者初始抗生素治疗的时机。其中最重要的为患者咳嗽的严重程度和频率、痰量和痰的性状、是否出现咯血和急性加重的严重程度和频率。

　　若患者检测到铜绿假单胞菌或非结核分支杆菌感染时，医生应该开始抗感染治疗。

　　抗生素既可作为慢性期治疗的一部分，也可仅用于急性期治疗。也有少量文献报道，在首次检测出铜绿假单胞菌或 MRSA 时，即开始抗生素治疗以清除上述两种细菌的感染。

　　慢性期的抗生素治疗

　　大环内酯类

　　项大型的临床研究（3 项成人，1项儿童）表明，无论患者存在哪种病原菌感染，长期大环内酯类抗生素治疗均可使支扩患者获益，减少其急性加重次数，而大环内酯类药物的免疫调节作用似乎比其抗感染作用更为重要。

　　一项旨在探讨大环内酯类药物（阿奇霉素）减少支扩急性加重疗效的研究（EMBRACE）中，141例受试者随机接受阿奇霉素或安慰剂治疗 6 个月，用药剂量为500mg，每周 3次 ，结果表明，阿奇霉素组急性加重的次数减少了 62%。

　　长期的大环内酯类药物治疗或对每年有至少 2 次急性加重且无用药禁忌症的支扩患者具有较好的疗效。

　　靶向口服抗生素

　　临床上普遍采纳的是序贯或长期使用口服抗生素的治疗方案，但这一做法却缺乏相关的证据支持。一项回顾性研究表明，多次定期循环使用口服抗生素，包括喹诺酮类，6 ～ 84个月，可以使疾病的影像学改变不出现进展。

　　因此，标准化的口服抗生素维持治疗并不推荐用于支扩患者。

　　吸入抗生素

　　吸入性抗生素作为支扩抗生素维持治疗的用药，或许能发挥一定疗效。

　　近期一项为期 1 年的，旨在观察庆大霉素（80mg，每日2次）疗效的临床研究发现，该药能够减少急性加重次数，延长两次发作的间期，改善患者的生活质量，并且无明显不良反应。

　　一项 II 期临床研究发现，连续 28 天应用环丙沙星干粉吸入剂（32.5mg，每天2次），能够显著降低细菌负荷，且耐受性良好。双效释放环丙沙星雾化吸入，其抗铜绿假单胞菌的活性可显著增强，且无显著不良反应。

　　静脉用抗生素长期治疗

　　对重症的和频繁出现急性加重的支扩患者，也应该间断静脉（i.v）使用抗生素治疗。

　　一项纳入了 19 例每年急性加重至少5次的支扩患者的研究表明，对此类患者每隔 8 周行一次为期 14 天的靶向静脉用抗生素治疗，其急性加重次数减少，生活质量得以改善。

　　急性加重的抗生素治疗

　　轻-中度的支扩急性加重应针对疑似病原体行口服抗生素治疗；尽管最佳的疗程尚不清楚，多数患者的抗生素疗程为10 ～ 21天。若感染的病原体为耐药的铜绿假单胞菌或 MRSA 则患者需要静脉用抗生素治疗。

　　多数专家认为，急性加重期的抗生素疗程为10 ～ 14天，而不一定需要多种静脉抗生素联用。依据急性加重的严重程度和医院的状况，入院的患者应常规采用静脉抗生素治疗。停药指标包括症状改善和痰量减少。

　　清楚细菌的抗生素治疗

　　英国胸科学会的指南推荐，一旦发现铜绿假单胞菌和 MRSA 感染，就应尝试清除相应的病原菌。

　　一项纳入了 30 例接受单用静脉用抗生素或静脉抗生素+口服环丙沙星或口服环丙沙星 + 3 个月的粘菌素吸入治疗的支扩患者回顾性分析表明，在 24 例患者体内的铜绿假单胞菌可被早期清除，但其中11例患者出现再次感染。

　　支扩患者非结核分枝杆菌感染的抗生素治疗

　　美国一项纳入了 15 个研究中心，共 2000例 支扩患者的研究中，约 34% 的患者有鸟分枝杆菌复合菌、脓肿分枝杆菌或堪萨斯分枝杆菌中至少一种病菌感染。多数患者仅存在NTM感染。部分患者会同时感染 G- 或 G+ 菌。

　　依据美国胸科学会/感染病学分会针对NTM感染的官方声明，在至少 2 次痰或肺泡灌洗液培养阳性和有确切的临床表现和影像学改变证实感染活动，才可行抗生素治疗。

　　若患者同时感染 NTM和 其他细菌，医生往往很难抉择应以哪种细菌为治疗靶点；多数专家建议应优先治疗 G- 或 G+ 菌感染疗程为 2 ～ 3 周，疗程结束后评估临床疗效。

　　若患者症状和影像学改变均有改善，则可不必抗 NTM治疗，但需要对患者进行随访观察，并评估患者是否再次感染相同的病原菌；若治疗效果不佳且提示NTM感染，则必须依据ATS/IDSA2007年发表的声明来开展治疗。

　　要点总结

　　抗生素的选择和适用于哪些支扩患者，均应依照现有的证据和临床指南/共识/临床综述来作出决定。

　　抗生素治疗应该个体化、治疗方案应多元化，应对患者自身状况来选择必须的治疗方案。

　　现有文献支持对频繁出现急性加重的支扩患者采用长期大环内酯类药物治疗。

　　期临床研究表明，吸入氟喹诺酮类抗生素对支扩患者疗效较好，3期临床研究尚在进行当中。

　　部分吸入性抗生素对支扩治疗无效，最近发现的为氨曲南。

　　尚需更多的证据来明确粘菌素吸入对存在铜绿假单胞菌慢性感染的支扩患者的疗效。

　　支气管扩张症（bronchiectasis）多见于儿童和青年，大多继发于急、慢性呼吸道感染和支气管阻塞后，反复发生支气管炎症，致使支气管壁结构破坏，引起支气管异常和持久性扩张。临床表现主要为慢性咳嗽、咯大量脓痰和（或）反复咯血。

　　过去认为结核、麻疹、百日咳是支气管扩张的主要病因，随着医疗技术的提高，高分辨CT（HRCT）使支气管扩张症的诊断率大为提升，人们开始发现，很多疾病都可以导致支气管扩张，支气管扩张可以和很多疾病并存，比如慢性阻塞性肺疾病，比如支气管哮喘。

　　那么，临床上可以导致支气管扩张的病因，究竟是哪些呢？

　　感染

　　在支气管扩张的发病机制中，感染是关键一环，我们平时所说的感染，不单单指细菌感染，还有真菌和病毒。

　　①细菌感染，在儿童支气管扩张患者中检出的下呼吸道病原菌依次为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌和铜绿假单胞菌。近1/3 成人支气管扩张患者中可以检出铜绿假单胞菌。所以目前临床上常见的导致支气管扩张的细菌包括铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯杆菌、金黄色葡萄球菌。

　　②真菌感染，荚膜组织胞浆菌为双相真菌，37℃及在人体时为酵母型菌落，室温培养时为丝状菌落，患者外周血、骨髓培养鉴定病原菌是确诊病因的金标准，荚膜组织胞浆菌主要侵犯网状内皮系统和淋巴系统，可使肺、肝、脾、肾及皮肤粘膜等脏器受累。

　　③非结核分枝杆菌感，非结核分支杆菌可能与支气管扩张发病相关。鸟分支杆菌是主要的一类。研究发现，鸟分支杆菌造成肺部感染的患者中81%为老年女性，中叶或舌叶病变。HRCT表现为多发的小结节( ＜25px) 及柱样支气管扩张和“树芽征”。④病毒感染，病毒可以增加细菌在肺泡上皮细胞表面的黏附，使肺部清除细菌的能力下降。常见的病毒感染有腺病毒、流感病毒、单纯疱疹病毒、麻疹病毒、百日咳病毒。

　　免疫缺陷

　　肺对微生物感染的防御通过免疫系统的活化和调节来完成。当免疫系统受到激发后，B 淋巴细胞产生抗体，T 淋巴细胞决定免疫系统反应的强弱，在感染的转归上起重要作用。免疫缺陷分为原发性和继发性。①原发性免疫缺陷包括低免疫球蛋白血症，包括IgG亚群的缺陷（IgG2，IgG4），慢性肉芽肿性疾病，补体缺陷。②继发性免疫缺陷包括肿瘤化疗、器官移植、自身免疫病等长期使用免疫抑制药物，人类免疫缺陷病毒（HIV）。

　　先天性疾病

　　①α1-抗胰蛋白酶缺乏，蛋白水解酶对组织有损伤、破坏作用；抗蛋白酶对弹性蛋白酶等多种蛋白酶具有抑制功能，其中α1-抗胰蛋白酶是活性最强的一种，如果缺乏可导致支气管组织结构破坏，先天性α1-抗胰蛋白酶缺乏多见北欧血统的个体，我国尚未见正式报道，支气管扩张仅见于严重缺乏的患者。②纤毛缺陷，原发性纤毛不动综合征和Kartagener综合征。③囊性纤维化。囊性纤维化是白种人支气管扩张的主要原因。在美国，尽管囊性纤维化的平均诊断年龄为6 个月，但该病患者实际年龄是从0 ～ 80 岁。CFTR基因突变是囊性纤维化的明确病因。

　　先天性结构缺陷

　　①淋巴管性，黄甲综合征为黄指、趾甲色，肥厚，淋巴水肿，慢性胸腔积液三联症，又称之为慢性遗传性淋巴水肿，或先天性淋巴水肿，往往伴有支气管扩张和胸腔积液。②气管支气管性，常见的有巨大气管-支气管症和软骨缺陷。③血管性，肺隔离症是临床上相对多见的先天性肺发育畸形，占肺部疾病的0.15%～6.4%，占肺切除的1.1%～1.8%。为胚胎时期一部分肺组织与正常肺主体分离，单独发育并接受体循环动脉的异常动脉供血，所形成无呼吸功能囊性包块，隔离肺可有自己的支气管。

　　其他病因

　　①气道阻塞，各种外源性压迫，异物，恶性肿瘤，黏液堵塞，肺叶切除后其余肺叶纠集弯曲都可能导致支气管扩张。②毒性物质吸入，氨气、氯气和二氧化氮使气道直接受损改变结构和功能，可能导致支气管扩张。③炎症性肠病，常见于慢性溃疡性结肠炎；肠道的切除加重肺部疾病，国内外均有溃疡性结肠炎合并支气管扩张症的报道，常见的肺部表现还有无症状的弥散功能下降，细支气管炎，纤维化肺泡炎。

　　总结

　　导致支气管扩张症的病因很多，发病机制为宿主气道清除机制和防御功能受损，从而容易发生感染和炎症，感染可使充满炎性介质和病原菌黏稠液体的气道逐渐扩大、形成瘢痕和扭曲，炎症反应是以中性粒细胞在支气管腔的募集和中性粒细胞、单核巨噬细胞及CD4 + T 淋巴细胞的组织浸润为特征，中性粒细胞的募集由促炎因子-白细胞介素-1β(IL-1β) 、白细胞介素-6( IL-6) 、肿瘤坏死因子-α( TNF-α) 、白三烯B4( LTB4)、IL-8 等介导，内皮素-1 上调黏附分子CD18 和CD11b 在中性粒细胞表面的表达，促进中性粒细胞活化释放氧化剂和酶( 如弹性蛋白酶和基质金属蛋白酶) ，这些酶能直接损伤纤毛披覆的呼吸道上皮，增加黏膜腺体分泌，阻碍调理吞噬作用，通过正反馈机制造成支气管壁的破坏。

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