难治性胸膜炎有哪些成因 结核性胸膜炎如何治疗

　　1、病情发现迟，一旦发现已形成胸膜肥厚、粘连、包裹等多种病灶并存，治疗难度加大；

　　2、停药过早：部分患者认为胸水吸收就是治愈，因此在胸水消失后就停药，结果致病情反复而成复治；

　　3、用药期间出现副反应，间断治疗或药量不足，出现病情的反复或耐药；

　　4、频繁更换方案：在治疗期间因胸水吸收慢或出现一些不适感，认为方案不合理而不停换药、加药、减药，甚至停药，这样容易形成复治及耐药；

　　5、激素应用不合理，或时间过长，或停用过快，或停用后出现病情反复，而再次出现大量胸水；

　　6、加用中药过迟形成包裹、粘连、肥厚，加大了治疗的难度；

　　7、胸膜手术后无后续的药物治疗，致病情反复。

　　目前，结核病仍是全球发病率及死亡率最高的可防治的感染性疾病。结核性胸腔积液是肺外结核中常见的形式，仅次于淋巴结结核。在结核病人中，大约有5％会发生结核性胸腔积液。

　　一、临床特点

　　大多数结核性胸腔积液呈急性发病，约1/3的患者在1周内出现症状，2/3的患者在1个月内出现症状。最常见的症状是胸膜性疼痛（75％）、干咳（70％）。结核性胸腔积液好发于年轻人，平均年龄为28岁，而肺实质性结核的平均年龄是54岁。Epstein等发现继发性肺结核患者发生结核性胸腔积液的中位年龄有所升高（5岁）。因此，对于任何一个成年或老年单侧胸腔积液的患者都应该考虑到胸膜结核。

　　典型的结核性胸腔积液为少到中等量的单侧胸腔积液，通常不超过单侧胸腔的2/3。HIV阳性的结核性胸腔积液患者，其胸水涂片和结核分枝杆菌培养以及胸膜活检的阳性率较高，病灶播散率也较高，这类患者也更易出现发热、呼吸困难、盗汗、乏力、腹泻、明显气促、肝脾大和淋巴结结核，通常结核菌素试验阴性、血色素低、β2-微球蛋白高；胸水化验往往显示白蛋白低、球蛋白高。

　　慢性结核性脓胸是胸膜腔内的慢性活动性感染的一种表现，与结核性胸腔积液相比较少见。结核性脓胸常由以下途径引起：

　　（1）合并大量胸水的原发性结核性胸腔积液进展而来；

　　（2）胸部淋巴结或横隔下病灶直接蔓延至胸膜腔；

　　（3）血流播散；

　　（4）肺切除术后。慢性结核性脓胸常规胸片即可发现异常。

　　二、诊断

　　结核性胸腔积液的确诊需要在痰、胸水、或胸膜活检中找到结核分枝杆菌。支持诊断的依据还包括胸膜找到结核性肉芽肿以及胸水ADA增高。

　　1、痰液检查

　　传统观点认为不伴有肺部病灶的胸膜结核痰检应为阴性，且不具有传染性。但一项研究[4]显示诱导痰培养的单次阳性率就已非常高（52％），痰涂片阳性率为12％。即使胸片上肺实质正常的患者，其诱导痰培养的阳性率仍可达55％。

　　2、结核菌素试验

　　对于结核病低发（或没有疫苗）的地区，结核菌素试验结果阳性往往是诊断结核性胸腔积液的一个有力证据。但仍有1/3的患者结核菌素试验阴性。这主要因为：

　　（1）免疫抑制状态或严重营养不良；

　　（2）新近感染；

　　（3）外周血特异性T淋巴细胞被循环的单核细胞所抑制；

　　（4）胸膜腔中T淋巴细胞的纯化蛋白衍化物被螯合。但是，一旦免疫功能恢复正常或新近感染6到8周后复查结核菌素试验，结果几乎全都变为阳性。

　　3、影像学

　　结核性胸腔积液患者的胸片通常显示少量到中等量的单侧胸腔积液。超声检查发现不同长度的纤维蛋白条带、可移动的微小分隔、包裹性胸腔积液、胸膜肥厚以及偶尔出现的胸膜结节均有助于诊断结核性胸腔积液。CT增强扫描可显示相关的实质性损伤以及淋巴结的病变，因此可以提高诊断的正确度。结核性胸腔积液患者进行胸部CT扫描可以发现86％合并有肺实质损伤，37％显示有活动性肺结核。另外，CT还可以发现结核性胸腔积液的并发症，例如：胸膜肥厚、钙化、局限性渗出、脓胸、自溃性脓胸和支气管胸膜瘘等。

　　4、胸腔穿刺术

　　胸水一般检查

　　典型的结核性胸腔积液草黄色澄清；有时可混浊或呈浆液性但绝对不会呈明显血性。结核性胸腔积液性质一般为渗出性，pH值通常在7.30到7.40，但会有20％的结核性胸腔积液<7.30。80％到85％的结核性胸腔积液葡萄糖浓度>3.33mmol/L，15％左右的结核性胸腔积液葡萄糖浓度<1.67mmol/L。在疾病初期，胸水细胞计数显示主要为中性粒细胞，但连续胸穿淋巴细胞逐渐变为主要细胞。早期文献显示结核性胸腔积液中的间皮细胞很少>5％。但感染HIV的患者结核性胸腔积液却可见到大量的间皮细胞。另外除非合并气胸或胸穿后合并胸腔出血，否则结核性胸腔积液中很少出现嗜酸性粒细胞的增多。

　　胸水涂片与培养

　　用ZeihlNeelsen染色直接检测胸水，要求杆状菌的密度达10，000/ml，因此，该法的抗酸杆菌检出率<10％。但如果是合并hiv感染的病人，其检出率可>20％。胸水培养需要至少10到100个活菌，因此阳性率可达12到70％，绝大多数的病例显示结核性胸腔积液中胸水培养阳性的比例<30％。采用床边胸水接种法及应用液体培养基或bactec系统可以提高分枝杆菌培养的敏感度。另外，使用放射性分枝杆菌培养系统的检出时间要比常规方法快得多（由原来的33天缩短至18天。）

　　腺苷脱氨酶（adenosinedeaminase，ADA）

　　Piras等在1978年首次报道了结核性胸腔积液患者ADA含量显著增高。之后的各种研究发现如果胸水中ADA含量>70IU/L则高度提示结核，反之，如果<40IU/L则可以基本上可以排除结核。由于ADA检测不但成本低、创伤小、方便快捷，而且其敏感度与特异度分别高达95％和90％，因此被广泛采用。不过，对于淋巴细胞丰富的胸水如：类风湿性关节炎、支气管肺泡癌、间皮瘤、支原体和衣原体性肺炎、鹦鹉热、肺吸虫病、感染性单核细胞增多症、普鲁氏菌病、地中海热、组织胞浆菌病、球孢子菌病以及大多数脓胸的患者，其胸水ADA亦可出现增高的情况。HIV/AIDS及器官移植术后病人的ADA活性与免疫正常的人群进行对比基本相当。ADA有两种同工酶，ADA1和ADA2，均选择性的以脱氧腺苷为底物。ADA1见于所有细胞中，其活性在淋巴细胞和单核细胞中最高。ADA2主要存在于单核细胞/巨噬细胞中。一项研究[7]发现在结核性胸腔积液中ADA活性的增高主要由ADA2引起，其贡献比的中位值为88％。因此，对于ADA活性高、ADA1/总ADA<0.45的胸水，高度提示结核可能，同工酶测定可以进一步提高ada在胸水中的诊断价值。

　　最近，我们还对英文文献进行系统评价，用随机效应模型汇总各研究中ADA诊断结核性胸腔积液的灵敏度、特异度以及其它指标，绘制汇总受试者工作特征曲线并探讨其诊断特性。结果显示，按照选择标准最终有61项独立研究纳入本次荟萃分析，ADA诊断结核性胸腔积液的总体灵敏度：0.92（95％CI0.91C0.93），特异度：0.90（95％CI为0.89C0.91），阳性似然比：8.82（95％CI为7.05C11.04），阴性似然比：0.10（95％CI为0.07C0.14），诊断优势比：105.15（95％CI为68.38C167.89）。因此，ADA诊断结核性胸腔积液的灵敏度、特异度均较高，测量PE中的ADA有助于诊断结核性胸腔积液。分析ADA测定结果应该与临床所见以及常规检验结果相结合。

　　干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）

　　尽管IFN-γ测定对于诊断结核性胸腔积液的效率的研究已经广泛展开，但人们对IFN-γ的诊断价值仍存有争议。一项较早前发表的meta分析显示PE中IFN-γ测定对结核性胸腔积液的诊断效率相当高，但该文并未对阳性似然比、阴性似然比以及诊断优势比作出评价。该meta分析纳入的是早期13项相关的研究，此后又有更多IFN-γ浓度测定的临床研究相继报道。最近，我们再次进行了新的meta分析，旨在阐明IFN-γ对结核性胸腔积液的总诊断效率。按照纳入标准最终有22项英文独立研究纳入本meta分析[9]。应用随机效应模型计算得出总灵敏度：0.89[95％可信区间（CI）为0.87C0.92]，特异度：0.97（95％CI为0.96C0.98），阳性似然比：24.6（95％CI为18.0C33.5），阴性似然比：0.11（95％CI为0.07C0.16），诊断优势比：301.2（95％CI为159.2C569.9）。本meta分析结果显示，IFN-γ测定诊断结核性胸膜炎的灵敏度和特异度均较高，测定PE中IFN-γ浓度有助于诊断结核性胸膜炎，可结合临床表现及常规检验结果进行综合分析。

　　聚合酶链反应（polymerasechainreaction，PCR）

　　PCR在结核性胸腔积液培养阳性的胸水100％呈阳性，而对培养呈阴性的胸水仅30～60％呈阴性。分枝杆菌基因组在样本倍增后再进行DNA片段系统扩增其敏感度要比仅对单样本进行靶扩增要高。对胸膜活检组织进行PCR其敏感度为90％，特异度为100％，总准确度与活检培养相当。PCR的优点包括：诊断快速、可极大提高特异度和敏感度、无需受试者具备完整的免疫功能。PCR的缺点包括：费用昂贵、污染风险大，目前其技术操作尚不具备作为常规的诊断方法用于临床。

　　5、胸膜活检

　　自从1955年首次应用以来，壁层胸膜活检已成为诊断结核性胸腔积液敏感度最高的方法。对胸膜组织进行组织学检查可以发现肉芽肿性炎、干酪样坏死或抗酸杆菌。在结核性胸腔积液的病人中，有50％至97％胸膜活检可发现肉芽肿，有39％到80％可培养出分枝杆菌。即使在没有发现肉芽肿的情况下，活检组织也应进行AFB检查。其它的肉芽肿性胸膜炎如真菌性疾病、结节病、类风湿性关节炎、诺卡氏菌病等均需要排除。

　　6、胸腔镜

　　胸腔镜广泛应用于胸膜结核与恶性肿瘤的诊断，可以发现壁层胸膜上的黄白结节、红斑以及广泛的粘连，还可以对可疑病损处尤其是肋脊角区域进行活检。有一项研究将各种结核性胸腔积液的诊断手段进行了比较，结果认为胸腔镜是准确度最高、同时也是最昂贵的诊断方法，具有100％组织学上的准确度与76％培养阳性率。

　　三、治疗

　　1、抗结核药物

　　未治疗过的结核性胸腔积液其自然病程一般为4到16周，其中有43％到65％的病例会在若干年后发展为活动性肺结核或其他肺外结核。正确诊断与治疗结核性胸腔积液很重要。根据短程疗法治疗指南，对于病情严重并伴有广泛或两侧胸腔积液及痰涂阳的患者应采用标准方案（急性期治疗使用4种药物：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇，用2个月，然后使用异烟肼、利福平维持4个月）。如果单纯结核性胸腔积液，则应该使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺2个月，然后使用异烟肼、利福平维持4个月。但有些局限性结核性胸腔积液，即使完成了6个月的抗痨治疗，其胸水可能仍迟迟未能完全吸收。

　　多药耐药结核病（multidrugresistancetuberculosis，MDR-TB）的出现给结核病治疗构成了严重的威胁。合理使用二线药物、督导治疗、注意临床表现及时复查影像学和细菌学、以及选取最佳时机行手术治疗均是治疗MDR-TB的关键。新的治疗方案，例如DOTS-Plus（直接观察下短程督导化疗的补充）目前在开发阶段就已显示出对MDR-TB治疗的良好效果，其前景一片光明。

　　合并有HIV/AIDS的结核性胸腔积液患者，治疗上与非HIV/AIDS的结核性胸腔积液患者基本一样。临床医生应该注意高活性的抗病毒药物与抗结核药物之间的相互作用、药物副作用、拮抗作用或免疫重构炎症综合症，后者常表现为症状加重，如原有胸水量增加，或在治疗过程中出现胸水等。

　　2、糖皮质激素

　　利用糖皮质激素的抗炎症作用可以在抗痨过程中加速胸水的吸收并防止胸膜粘连。三项随机试验对结核性胸腔积液中口服糖皮质激素的作用进行了研究，按0.75～1mg/kg/d的剂量服用4到12周，发热、胸痛、呼吸困难等临床症状在早期即出现缓解。尽管疗程结束时残留胸水量有减少的趋势，但随访并没有发现其在防止胸膜增厚或粘连方面具有优势。实验组与对照组相比较，肺功能在疗程结束后也基本一样。全部的三项研究均没有一直追踪到患者死亡，而研究中也没有死亡发生。Cochrane评价认为尚没有足够的证据证明激素的应用对结核性胸腔积液的治疗有效。另外，有观点认为激素的应用还可能增加了HIV-阳性患者发生机会性感染的可能。而相反的观点认为，应用激素抑制淋巴细胞活化及病毒复制可减缓HIV疾病的进展。因为不能延长生存期并有可能增加Kaposi肉瘤的发生风险，因此目前尚不推荐对合并HIV感染的结核性胸腔积液进行激素治疗。

　　3、胸水抽吸或引流

　　Wyser等推荐除抗结核治疗外，还应尽早彻底引流胸水，但是该方案引起众多争议。台湾一项近期研究对61例接受抗结核标准化疗的结核性胸腔积液患者进行胸水引流作用的评估，尽管缓解呼吸困难的时间由8天缩短至4天，但胸膜肥厚，发热或其他症状缓解的发生率没有任何差别。目前推荐除了抗结核治疗，只有在症状严重时才对中等或大量胸水进行反复抽吸或引流。

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