达菲疗效首遭公开质疑 肾损伤等副作用被低估

　　来自国际循环医学协作组织(TheCochraneCollaboration，下称循环协作组)的研究者们，分析了包含9623人次的达菲临床实验数据，批评该药物实际作用有限，且副作用被长期低估，建议各国政府重新考量储备数亿美元达菲的必要性。这是达菲首次遭遇类似形式的公开质疑，此前仅零星出现个案性的不良反应报告。

　　达菲长期被公认为世界上最有效的防治流感药物之一。世界卫生组织(WHO)将其列为流感必需药物，并推荐各国按人口的25%储备。事实上，英、美、日等国的达菲储备均超过这一数字。从SARS、H1N1流感病毒，至去年的H7N9禽流感疫情，在过去十年，中国暴发的几次主要呼吸系统传染病事件中，达菲均作为推荐使用的抗病毒药物出现在每一次卫生系统下发的诊疗方案中。

　　达菲的学名是“磷酸奥司他韦”。作为目前世界上唯一的口服同类药物，它能通过人体代谢为神经氨酸酶抑制剂(Ni)，从而抑制新的病毒颗粒形成，减少其在人体内的传播，缓解流感症状。

　　就在3月，一份发表于国际顶尖医学期刊《柳叶刀-呼吸内科》的研究报告还称，经过对近3万份H1N1住院患者的数据分析，神经氨酸酶抑制剂可将流感患者的死亡风险降低19%。

　　现在，这家总部位于英国牛津的非营利性组织，似乎要颠覆所有之前的研究结论，循环协作组由来自120余个国家的医生和学者组成。

　　这份被该组织自称为“除罗氏和美国食品药物管理局(FDA)之外，唯一基于完整临床报告的达菲疗效独立研究”，是通过分析两种主要的神经氨酸酶抑制剂(Ni)、20项奥司他韦(达菲)，以及26项扎那米韦(乐感清)的临床试验数据形成。这份报告称，达菲能够显著缓解流感症状，但没有证据表明其能治疗流感并发症，而肺炎、心肌炎等并发症正是流感造成严重后果的直接因素。

　　一位循环协作组成员曾向BBC表示，达菲对缩短流感病程的作用和普通感冒药，如扑热息痛等没有明显差别。两者的售价相差近10倍。

　　报告称，服用一周达菲能将成年流感患者病程从平均7天缩短至6.3天，将儿童患者的病程缩短1天，但对哮喘患儿则无明显作用。实际上，报告的研究者们还是支持达菲对预防流感的作用，但称“在使用神经氨酸酶抑制剂进行流感预防与治疗时，需要审慎考虑其收益与可能风险”。因为没有证据显示达菲能有效缩短患者住院时间或作用于肺炎、支气管炎、鼻窦炎等流感并发症。

　　报告指出，达菲可能导致恶心、呕吐、精神异常及肾功能受损等副作用。其实验数据显示，达菲会使得患者恶心及呕吐的风险分别增加4%和5%，同时可能引起使用者精神疾病和肾功能损害。

　　由于缺乏进一步的数据，循环协作组表示，还无法评估达菲对控制疾病传播的影响。这份报告发布当日，瑞士制药大亨罗氏制药有限公司(下称罗氏)迅速作出反击，称其“从根本上反对循环协作组关于达菲的研究结论”。

　　达菲最早由美国生物技术公司吉德利(Gilead)研制成功，而后，罗氏接手了该药的制造权等所有相关商业权益。

　　上海罗氏制药有限公司(下称罗氏中国)在接受记者采访时称，简单地将达菲与市面上其他抗流感药物的疗效进行对比难以说明问题，“达菲的机制是阻断流感病毒在体内扩散，这与其他已上市并广泛应用的抗流感药物有所不同。如扑热息痛是作为减缓症状的止痛剂，而不具有抗病毒效果”。

　　美国传染病学会(IDSA)和美国疾病控制预防中心(CDC)亦很快声明，其对达菲在抗流感病毒疗效的认可不会受到该研究影响。IDSA在反驳声明中称，报告针对无并发症类流感患者的实验数据，与此前得出的达菲缩短该群体流感病程的其他研究结论一致。

　　由于缺少流感重症患者的随机对照试验数据，轻症门诊患者成为循环协作组主要的样本数据来源。IDSA批评，以轻症病人的数据推导达菲在重症患者或流感并发症高发群体中的疗效不妥，“无论住院治疗或并发症都常见于重症患者或者并发症高发人群，因此随机对照试验数据不能测量达菲在缩短住院时间或控制呼吸道感染上的作用”。

　　随机对照试验的基本方法是，将研究对象随机分组，对不同组实施不同的干预，以对照效果的不同。循环协作组坚持，“随机对照试验是实证医学最根本的原则之一”，对不确定干预手段效果的测量应依赖于此。

　　按循环医学数据库主编托维(DavidTovey)的说法，此前循环协作组向有关各方公布了研究设计，“有趣的是，当时没有组织或个人向我们提出这项研究需要纳入观察性试验。然而在研究成果面世后，这样的批评却出现了”。况且，“过往研究中的很多例子已表明基于观察性试验得出的结论不完全准确，且往往过分乐观。”

　　循环协作组合作编辑戴尔[微博](ChrisMarDel)也反驳称，医药产业一方面未能进行针对流感重症患者的随机对照试验，另一方面却指责循环协作组织根据轻症病人数据做出推断。他还向记者表示，观察性试验易受其他变量影响，及后续追踪数据易缺失，随机对照试验数据优于前者。“如果药效在近1万人身上都没能得到很好体现，那么它的作用一定是有限的。”

　　另一个争议焦点则是，使用达菲带来的副作用是否被长期低估。

　　早在2004年1月，FDA就曾发出消费警讯称，由于1岁以内幼儿血脑屏障发育不完全，达菲应用于幼儿可能造成脑内药物浓度过高，形成潜在的安全问题。2005年，日本媒体先后报道数十例青少年服用达菲后出现精神异常，甚至自杀的案例。

　　2007年1月30日，原国家食品药品监督管理局亦发出关于达菲“不良反应监测的通知”。不过，至今国家药品不良反应监测中心没有公开通报达菲不良反应信息，国家食品药品监督管理总局答复记者称，国家药品不良反应监测中心收到的奥司他韦不良反应报告多为一般不良反应，包括恶心、腹泻、皮疹、头晕、白细胞减少等，精神紊乱的个案。日本的此类个案“是很局限的，并未得到国际上的普遍认同”。

　　H7N9病毒发现者、上海市公共卫生中心副主任卢洪洲对记者说，在国内的临床实践中，并没有明显的达菲副作用报告。

　　2013年4月，上海一名4岁男童成为媒体公开报道的首例痊愈的感染H7N9患者。H7N9是全球首次发现的新亚型流感病毒，国内外尚无针对性防治经验。在媒体报道中，男孩曾连续五天、每天两次服用达菲被广泛提及。

　　卢洪洲分析，不论患者年龄多大，一旦确诊便需即刻用药，“如果达菲用晚了，根本不起什么作用。关键就是早用药、早治疗”。

　　事实上，无论国家卫生和计划生育委员会的诊疗方案，还是FDA药物认证信息，达菲的使用指南均强调发病48小时内用药能取得最大疗效。

　　此外，戴尔还指责罗氏隐瞒了达菲临床研究的部分结果，主要是被试验者的姓名和地址。罗氏方面则坚称，已向循环协作组提供了由其发起的所有已完成的达菲临床研究报告。