来那替尼在乳腺癌临床试验中取得“重大突破”

　　根据美国旧金山加利福尼亚大学约翰W·帕克博士所说，对患者进行标准新辅助疗法+来那替尼治疗，其病理学完全缓解（pCR）率可达到56%，而只接受化疗的患者完全缓解率为33%。

　　帕克在AACR年会报告上称，专门为此项试验设计的统计模型表明：此方案在Ⅲ期临床试验中有95%的可能性优于标准疗法，并且有79%的可能性获得成功。

　　在试验评估中，来那替尼并不符合其它生物标志物（对乳腺癌进行分级）的特征标准。另外，使用来那替尼治疗的大部分患者有时会发生严重腹泻。

　　帕克说：“适应性试验为来那替尼识别了一种生物标志物标签。Ⅲ期临床试验如果在体内带有HER2+/HR－标签的受试者中开展，来那替尼相对于曲妥单抗（赫赛汀）+紫彬醇来说，通过率可达到79%。

　　来那替尼在HER2+/HR－标签中也优于曲妥单抗能达到95%的通过率。腹泻的毒副作用并不明显，且易于控制。另外，我们建议在所有试验中进行积极的支持治疗。

　　根据Ⅱ期I-SPY2试验结果得出的调查报告，对Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌患者适应性随机配对，有特定生物标志物的治疗最可能实现肿瘤病理性完全缓解。最近报告显示，试验确证了治疗三阴性乳腺癌的最佳方案为veliparib与卡铂联合应用。

　　I-SPY2试验中，特殊乳腺癌亚型（HER+/HR+、HER2-/HR+、三阴性等）患者服用靶向药物联合进行标准新辅助化疗，并同时对其进行检测。应用贝叶斯统计模型来处理相关数据，估算Ⅲ期临床治疗方案的成功率。

　　当通过了Ⅱ期临床试验后才能取得Ⅲ期临床试验资格，而试验方案可在Ⅱ期的基础上进行“升级”。Ⅱ期临床试验涉及120名或者更少的受试者，Ⅲ期临床试验的受试者人数为300例，这些受试者带有十种生物标志物标签中的一种。一些标签包含MammaPrint基因检测系统的数据，这种基因检测系统用于评价乳腺癌级别或侵袭性的风险。

　　帕克指出，试验设计允许研究者用可能最短的时间和最少受试者来评价乳腺癌治疗方法，特别是设计限制了受试者随机分配到对照组的数量。

　　在I-SPY2试验中设置了6个平行治疗组进行评估，新辅助化疗联合来那替尼（一种不可逆pan-HER抑制剂）+紫彬醇组也在其中。

　　HER2－患者随机服用紫彬醇随后服用阿霉素-环磷酰胺进行新辅助化疗，或服用来那替尼+紫彬醇；HER2+患者接受来那替尼联合化疗或者曲妥单抗（赫赛汀）联合化疗。

　　病理完全缓解（pCR）的主要终点为乳腺或淋巴结中无浸润性癌残留。

　　研究者评价了由HER2、HR、MammaPrintHi-1和Hi-2组成的八种组合方案。为在Ⅲ期临床试验中（通过）评估，方案由pCR率计算得到的预测成功率必须达到85%。

　　研究者将116名受试者随机分到来那替尼组和78例对照组中。当试验进行时，无生物标志物响应的病人招募应停止。应用贝叶斯模型估算生物标志物pCR率，而实际病理完全缓解率则倾向于使用适应性随机程序进行计算。

　　除了在HER2/HR+标签上来那替尼相对于对照组只能达到42%水平，其它方面均显示优于对照组。通过率范围从69%到95%，但只有HER2+/HR－标签达到95%最高值。

　　帕克解释道：在对所有数据进行分析前，该试验已达到85%的成功率。后期增加的数据使成功率降至79%，但仍将考虑继续进行来那替尼Ⅲ期临床试验。多于三分之一的患者服用来那替尼进行治疗时出现腹泻，因此在大多数情况下需要支持性护理。尽管如此，一般此不良反应是可控的。

　　帕克的介绍中提到了耶鲁大学的医学博士托马斯林奇。后者说：适应性随机程序有着巨大潜力，比以前更快的促进了临床试验和临床实践的有效治疗。

　　“此方法可应用于几乎所有类型的肿瘤”林奇告诉今日医学新闻的记者。“它减少了使用旧疗法的病人数量，让采用新疗法病人数量得到增加。”

　　他补充说：适应性随机方法的主要限制是需要生物统计的充分支持，所有试验必须有一名“知深”生物统计学家参与。

　　梅奥诊所的医学博士伊迪丝·佩雷斯认为，腹泻可能是来那替尼治疗方案最大障碍。“腹泻程度真的很高，多于三分之一的患者达到3级腹泻，这将很难与其它药物进行竞争，比如有类似作用机制的拉帕替尼（泰立沙）。