复发性慢性淋巴细胞白血病用BTK靶向药物ibrutinib治疗安全有效

　针对复发性慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗仅能引起很少的持久缓解。Bruton's酪氨酸激酶（Bruton'styrosinekinase，BTK）是一种B细胞受体信号通路的重要介质，介导肿瘤微环境的相互作用，并促进CLL细胞的存活和增殖。哥伦布俄亥俄州立大学综合癌症中心JohnC.Byrd博士进行的一项临床试验数据显示，实验性ibrutinib（Pharmacyclics公司）靶向治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（套细胞淋巴瘤）患者具有较高的应答率，相关研究结果已在线发表在《新英格兰医学杂志》近期在线版上。

　　研究者开展了一项1b–2期多中心研究，旨在评估首款口服BTK共价抑制剂ibrutinib(PCI-32765)用于复发性或难治性CLL或小淋巴细胞性淋巴瘤患者B细胞癌症治疗时的安全性、有效性、药代动力学和药效动力学特征。这项CLL或小淋巴细胞淋巴瘤试验共包括85例患者，其中绝大多数被认为有高风险，受试者每天一次接受ibrutinib口服治疗，51例剂量为420mg，34例剂量为840mg。

　　结果显示，毒性事件主要为1级和2级，包括暂时性腹泻、疲劳、以及上呼吸道感染。这样，患者可以接受最小血液学毒性效应的延长治疗。420mg和840mg剂量组的总体应答率相似(71%)，此外两组的淋巴细胞增多部分应答率分别为20%和15%。应答率独立于治疗前显示的临床与基因组学风险因子，包括晚期疾病，既往治疗的次数，以及17p13.1缺失。在26个月时，预期无进展生存率为75%，总体生存率为83%。

　　研究得出结论，Ibrutinib与复发性或难治性CLL及小淋巴细胞性淋巴瘤患者高比例的持久缓解相关，包括高风险遗传损伤的患者也是如此。

　　毒性与不良反应

　　Byrd博士和同事解释到，除了其疗效，ibrutinib对正常T细胞没有毒性作用，这具有一定的吸引力。这使其区别于大多数用于CLL的治疗方案。研究报告表明，ibrutinib长期治疗的毒性为适中，多数不良事件为1或2级。结果包括2个治疗组的安全性结果：ibrutinib420mg/d（51例），ibrutinib840mg/d组（34例）。

　　最常见的不良事件是腹泻，乏力和上呼吸道感染。作者指出，大多数不良事件无需暂停治疗。最常见的3级或以上不良事件是肺炎（10例[12％]）、脱水（5例[6％]）。420mg剂量组有2例患者因不良事件而终止治疗（4％），840mg组有4例（12％）。罕见3或4级血液学毒性：贫血（5例[6％]）、中性粒细胞减少（13例[15％]）、血小板减少（5例[6％]）。8例患者接受最后一次ibrutinib治疗后3天内死亡：3例死于肺炎，1例死于全身炎症反应综合征，1例死于肉瘤，3例死于CLL进展。在其他一些患者也发现ibrutinib有效，如持续性淋巴细胞增多部分缓解，其中，420mg组有10例、840mg组有5例（15％）。

　　Byrd博士和同事还指出，78％的患者在第7天发现血液中淋巴细胞增多，缓慢下降前4周（中位数）达到峰值。63例患者中有50例（79％）淋巴细胞计数最终恢复正常或较基线下降50％。CLL中的一些血液淋巴细胞增多不典型。Foà和Guarini博士写道，“治疗出现初始淋巴细胞增多，并不是由于疾病进展而是由该药独特的作用机制所致，该药可诱导白血病B-细胞从骨髓、淋巴结、脾动员进入血液。”

　　专家评论：Ibrutinib是套细胞淋巴瘤治疗的飞跃

　　意大利罗马Sapienza大学血液科的一篇相关评论称，“BTK抑制剂在治疗CLL中向前迈出了重要的一步，是一个潜在的转折点。”评论编辑RobinFoà博士及AnnaGuarini博士。他们称，ibrutinib的毒性相对较低，这可能有助于医生做出这些艰难的决定（决定如何治疗）。他们参考ibrutinib良好的毒性谱指出，尽管CLL往往会影响老年患者，生活质量是一个重要的考虑因素，但口服药物具有一种明显的优势。

　　6月19日在线发表在《新英格兰医学杂志》的这项试验报道了ibrutinib治疗套细胞淋巴瘤的可喜结果，而套细胞淋巴瘤可能是该药物的另一个适应症。这些ibrutinib研究结果是血液癌症千变万化治疗方法上的一个进一步的深化。评论者指出，治疗方法正从化疗转向针对疾病发生及进展基础生物学机制的药物治疗。

　　休斯敦得克萨斯大学安德森癌症中心淋巴瘤、骨髓瘤、干细胞移植和细胞治疗科副教授MichaelWang博士谈到，Ibrutinib是“迄今治疗套细胞淋巴瘤最重要的突破。他在声明中说，“Ibrutinib是一种口服药物，每天服药一次，其副作用并不严重，但疗效优于以往的联合化疗方案，我们的研究结果对于我们的患者以及世界各地的患者都是一个好消息。”

　　马里兰州贝塞斯达美国国家癌症研究所淋巴瘤专家WyndhamWilson解释说，Ibrutinib临床研发的进程非常迅速，是首批被FDA授予突破标识的药物。FDA认为ibrutinib“大有希望，因而有必要让其尽快进入公共领域”。“Ibrutinib对慢性淋巴细胞白血病和MCL的活性很好，促使其早日上市，”Wilson博士在会议提交了ibrutinib治疗慢性淋巴细胞白血病的临床试验数据。

　　其他研究：Ibrutinib治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型

　　Wilson博士提交ibrutinib单药治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的多中心Ⅱ期研究结果。他解释说，虽然有些DLBCL患者可被治愈，但许多患者的医疗需要未得到满足。他和他的同事发现B细胞受体信号通路异常对于多种B细胞淋巴瘤的生存至关重要，特别是活化B细胞样（ABC）弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型，该型DLBCL占到所有DLBCL的40％，当前治疗的治愈率最低。

　　研究人员发现，ABC亚型DLBCL患者对ibrutinib最敏感。与此相反，生发中心（GCB）亚型DLBCL（不依赖于B细胞受体信号级联）对该药反应率低。Wilson博士解释说，ibrutinib对2种亚型DLBCL的活性存在显著差异。“ABC亚型的活性是41％，但20例GCB亚型患者中只有1例有反应。”

　　通过阻断ABC亚型B细胞受体信号通路，ibrutinib可能杀死肿瘤细胞，在GCB亚型则无上述过程发生。Wilson博士说：“这次试验样本量小，但反应率一定程度上符合我们的假设”。在个体化医疗的背景下，ibrutinib只会用于ABC亚型DLBCL患者。Wilson博士说：“但是从理论上说，我们的研究结果将深入至更精细的水平，我们对可能没有突变的患者感兴趣，对这些患者我们就不会使用该药”。

　　纽约罗切斯特大学血液/肿瘤学和恶性血液病临床研究主任JonathanW.Friedberg说，这些非常令人兴奋的数据将有助于阐释淋巴瘤未来的临床研究。Friedberg说，“多年以来，我们就知道弥漫性大B细胞淋巴瘤是一种异质性疾病。这些数据表明，我们可以使用基因表达分析和细胞信息来预测合理靶向药物的治疗反应。如果在今后的研究中得以证实，这可能会对这一特定弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型具有重要意义”。