孤独症谱系障碍病因的环境危险因素及保护因素

 孤独症谱系障碍（ASD）是多种病因所致的神经发育障碍。虽然人们普遍认为遗传和环境因素及其相互作用导致孤独症，但其精确的因果机制仍然知之甚少。ASD的遗传力估计值为38％至55％，甚至高达95％；但最近的双胞胎和家庭研究表明，遗传的作用比以前认为的要小，环境因素的作用更大。

ASD的生物环境危险因素包括母亲和父亲年龄，胎儿环境（例如性类固醇、口服避孕药、母体感染/免疫激活、肥胖、糖尿病、高血压或超声检查），围产期和产科事件（例如缺氧），药物（丙戊酸钠，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂），吸烟和饮酒，营养（如怀孕间隔短，维生素D，铁，锌和铜），疫苗接种和毒物接触（空气污染，重金属，农药，有机污染物）。具体如下：

（一）父母年龄

越来越多的证据表明，较大的父母年龄与精神疾病和神经发育疾病相关，包括双相情感障碍，精神分裂症，物质滥用，注意力缺陷多动障碍（ADHD）和ASD。最近一项对27项观察性研究的荟萃分析，调查了父母年龄与孤独症风险之间的关系，发现：父母年龄低组的后代孤独症风险降低，父母年龄高组后代孤独症的风险增加。

（二）胎儿环境

1.性类固醇激素

一项孤独症遗传学研究发现，性类固醇激素合成基因的单核苷酸多态性与无智力障碍、良好语言能力的孤独症及孤独症特质有关。瑞典一项4-17岁儿童的研究显示，有多囊卵巢综合征的母亲的子女ASD几率增加，合并肥胖会进一步增加子女患孤独症的几率。另一项以相同样本为基础的研究报告说：母亲患多毛症，其后代的孤独症风险增加。另外，患多囊卵巢综合征的女性自身的ASD发生率升高。那些ASD女性患有类固醇相关疾病的风险增加。

2.口服避孕药

KimStrifert研究认为口服避孕药中的雌激素和孕酮抑制排卵，会改变卵母细胞，进而可能增加孤独症风险。最近Li等人的人类和动物的研究均表明产前孕激素暴露可能与ASD的发展有关。

3.肥胖

最近一篇分析32篇文章和36个队列中孤独症和其他神经发育障碍相关风险的综合报告显示：与体重正常的母亲相比，肥胖和超重母亲的后代患任何神经发育障碍的风险增加17％，患ASD风险增加36％。

4.糖尿病

最近一篇系统文献综述和meta分析综合了16项研究表明存在母亲糖尿病时孤独症风险增加。一项对28-44周出生的322,323名单胎加利福尼亚儿童进行的回顾性研究发现妊娠26周时确诊的母亲妊娠期糖尿病暴露使后代ASD风险增加42％。

5.高血压

最近一系统评价和meta分析研究了妊娠期高血压与后代神经发育障碍风险之间的关系，确定了20个评估ASD风险的研究，其中11项覆盖了777,518名参与者，其ASD风险增加。

6.感染和免疫激活

越来越多的证据表明，免疫系统和异常的免疫功能，包括炎症，细胞因子失调和抗脑自身抗体，都会影响孤独症的发病轨迹，至少在部分病例中起致病作用。与ASD风险相关的感染包括风疹、流感、其他母体病毒和细菌感染。ASD风险增加与妊娠期所有阶段的感染相关。还有证据表明，感染可增加同时发生智力障碍的ASD风险。巨细胞病毒感染与ASD风险的关系目前不清楚。

7.超声

虽然医学超声通常被认为是安全的，但一些研究猜测认为产科诊断超声检查不利于神经发育，也可能造成ASD。研究发现，与对照组相比，进行超声诊断的孕鼠后代的亲社会行为减少。人类研究发现：在患有ASD的男性儿童中，拷贝数变异和超声波暴露与较低的非语言智商和更多重复行为相关，该研究结果支持美国食品药品监督管理局警告避免怀孕期滥用超声，因为过度使用超声可能影响胎儿大脑正常发育。

8.围产期危险因素

一篇综述研究发现胎位异常、脐带异常、胎儿窘迫、出生损伤或创伤、多胎、产妇出血、夏季出生、低出生体重、小于胎龄儿、先天性畸形、5分钟Apgar评分低、胎粪吸入、新生儿贫血、ABO或Rh血型不相容、高胆红素血症与ASD风险相关。一篇更新的综述发现：剖宫产、胎龄小于等于36周、引产、臀位和胎儿窘迫增加孤独症风险。meta分析表明由缺氧引起的并发症是与ASD风险相关最一致的因素。

（三）药物

1.丙戊酸

怀孕期使用丙戊酸可造成后代先天性畸形，发育迟缓和认知功能障碍等风险。最近，对包括5100名婴儿在内的29项队列研究进行的大型系统综述和meta分析了妊娠期或母乳喂养期间使用抗癫痫药物对婴儿神经发育的影响，报告称与对照组相比，丙戊酸与更多儿童患认知发育迟缓相关。另一组研究孕期使用丙戊酸孤独症风险的报告显示风险值更大（5项队列研究，2551名儿童，12项治疗）。

2.5-羟色胺摄取抑制剂（SSRIs）

一项综述评估ASD与妊娠期间胎儿接触抗抑郁药物之间的关系，从孕前和妊娠期的每个孕期进行的系统评价，包括10项研究，其中6项病例对照研究（117,737例患者）进行meta分析。研究结果显示SSRIs暴露与ASD之间存在正相关，在所有妊娠期均一致。

（四）吸烟和酗酒

吸烟会使发育中的胎儿面临许多风险，包括数以千计的潜在有害化学物质和缺氧，共同导致发育中的大脑内神经递质活动发生变化。怀孕期间的乙醇消耗可引发多种形式的神经发育损害，包括大量饮酒时的胎儿酒精综合症。研究一致表明，怀孕期吸烟和饮酒都与神经，精神和神经发育障碍有关，包括那些经常与ASD合并的疾病，如ADHD。

（五）营养

1.怀孕间隔时间短会使母亲的身体受到营养物质的影响，特别是必需的营养素（9种氨基酸，2种脂肪酸，13种维生素和15种矿物质），在分娩后数月至1年仍处于低水平。母亲必需营养素的缺乏与后代的不良健康结果有关，包括增加的孤独症风险。在对7项研究（N=1,140,210）的综述中，妊娠之间的短间隔增加ASD的风险（OR1.90,95％CI1.16-3.09），与核心孤独症的关联最强（OR2.62,95％CI1.53-4.50）。

2.维生素D

最近的一项系统综述研究发现，早期发育过程中维生素D的缺乏与其他风险相互作用，可能导致孤独症。还有一些证据表明维生素D可能对ASD的孤独症症状具有治疗益处。瑞典后来的一项基于人口登记的研究发现，维生素D缺乏与后代ASD伴有而不是不伴有智力障碍的风险有关。

3.铁缺乏：研究孤独症和缺铁之间可能存在关联的结果不一致。在CHARGE病例对照研究中，铁摄入量低的母亲患ASD的几率加倍，特别是在存在其他孤独症危险因素（如高龄，糖尿病，高血压，肥胖）的情况下。然而，挪威出生队列研究未发现该结果。

4.锌和铜：一项研究胎儿和出生后金属失调是否会增加ASD风险，结果显示，ASD病例与其双胞胎对照在不一致发育期间的金属摄取存在显着差异，锌摄取减少与ASD严重程度和孤独症特征之间存在相关性。这项研究结果在来自美国和英国的一项后续研究中得到进一步证实。

（六）毒物接触

1.空气污染

越来越多的研究证实空气污染物与ASD之间的关联，最近的系统综述和meta分析了23项与孤独症相关的研究，发现PM10、PM2.5暴露增加孤独症风险。

2.重金属

几种有毒金属在孤独症的病因学中存在风险，特别是汞和铅。最近一项系统评价和meta分析研究了有毒金属与孤独症之间的联系，发现48项相关的病例对照研究，ASD病例组头发锑浓度显着高于对照组，ASD病例组呈现较高水平的红细胞铅，以及较高的血铅水平；低收入但不是高收入国家的孤独症患者头发中的铅和汞浓度增加。环境空气中的重金属也被发现与ASD相关。

3.农药

一项由2014年进行的七项流行病学研究组成的综述指出：一些农药增加ASD风险，妊娠第1-7周以及产后4-12周暴露受影响最大。最近的一项病例对照研究发现怀孕期间接近有机磷酸盐，子代ASD风险增加60％；妊娠晚期有机磷酸盐暴露，孕中期暴露于农药“毒死蜱”时ASD风险更大。在受孕前或妊娠晚期暴露拟除虫菊酯类杀虫剂会增加ASD和发育迟缓的风险。

4.非持久性有机污染物

这些毒素主要包括邻苯二甲酸盐和双酚，主要用于塑料生产。它们可能参与致癌作用并对神经系统产生不利影响。一项队列研究和两项病例对照研究报告了邻苯二甲酸盐与孤独症之间的关联。关于双酚A，已发表的文献，主要以较小的病例对照研究为主，结果不一致。

5.持久性有机污染物

耐降解的有机化合物积聚在环境和食物链中，可能对人类健康产生负面影响，特别是通过食用动物脂肪和母乳。最近的一篇综述报道二氯二苯基三氯乙烷、多氯联苯和多溴联苯醚与孤独症和孤独症相关表型有关。两项研究调查了农药滴滴涕对人下丘脑的认知技能（智商，记忆）和基因表达有负面影响。多氯联苯损害认知能力，表现出与孤独症有关的各种智力、运动和语言造成负面影响。最近一项大型病例对照研究还发现，怀孕期间有机氯化合物与ASD有关。

（七）社会心理因素

怀孕期间强烈的母体压力（如产妇移民、自然灾害等）可能对孩子产生长期的生物和行为影响。婴儿期的极度剥夺，例如在孤儿院等教育和看顾水平较低的机构中经历的极端剥夺，可能对发育性精神病理学和身体发育产生不利影响。

（八）保护因素

研究表明，接近分娩的产前维生素补充剂可能会降低患有孤独症的风险，有大量证据表明孕前和孕期叶酸补充有助于神经和神经行为发育，有助于社会、认知和语言功能。虽然叶酸通常被认为不能预防ASD，但它可以缓冲其他风险。怀孕期间补充益生菌是不是孤独症的保护因素尚未明确。