CRBN调节剂Avadomide对晚期恶性肿瘤患者的首次人体研究结果

2019年元旦喜庆气氛未消，制药巨头百时美施贵宝（BMS）官宣，表示用约740亿美元收购血液肿瘤专家新基（Celgene），时隔新基用90亿美元吃掉CAR-T巨头Juno不到一年。这意味着，世界前十药企将重新排名。而之前与新基合作的百济神州也因此被推上风头浪口。2017年新基与百济神州达成深度合作，涉及品种包括PD-1单抗BGB-A317、免疫调节剂Lenalidomide和Avadomide等。今天，笔者为大家梳理下两者合作品种之一，新一代免疫调节剂Avadomide（CC-122）刚刚公布的对晚期恶性实体瘤的首次人体试验结果。

CC-122是新一代的治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的药物，具有抗淋巴瘤、抗血管生成和免疫调节活性[1]。从机制上讲，CC-122可结合Cereblon（CRBN）促进其招募造血相关的转录因子Aiolos/Ikaros（对B细胞和T细胞功能有重要作用）结合到Cullin-4RINGE3泛素连接酶上，通过蛋白酶体途径降解Aiolos/Ikaros，从而导致活化B细胞（ABC）和生发中心B细胞（GCB）DLBCL细胞系的凋亡[2]。与Lenalidomide相比，CC-122对ABCDLBCL的特殊选择性可能归因于其更快的动力学特征以及对Aiolos/Ikaros更强的降解能力。在体外还观察到CC-122可以通过对Aiolos的降解，使Il12基因表达激活，从而促进白介素IL12产生，刺激T细胞增殖[3]。另外，有研究发现CC-122还可激活自然杀伤细胞（NK）或发挥抗血管生成作用[4]。基于CC-122多重抗肿瘤机制，或可为晚期复发或难治的血液瘤或实体瘤患者提供新的治疗选择。2019年1月5日，Celgene临床团队在《ClinicalCancerResearch》上发表的一项多中心、开放标签一期临床研究(NCT01421524,EUDRACTnumber2011-004603-20）的结果表明：CC-122对于实体瘤、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多发性骨髓瘤（MM）患者显示可接受的安全性和药代动力学属性[5]。

一研究设计：

1、病人入组：34名（男女各半），年龄≥18岁的，包括脑癌（6）、肝细胞癌（2）、NHL（5）、MM（2）和其他实体瘤患者（19）。

2、计量爬坡和目标：采用传统的3+3方案，确定非耐受剂量（NTD）和最大耐受剂量（MTD），以确定二期临床推荐剂量（RP2D）。

3、主要药效终点：NHL、MM和其他实体瘤的响应率（RECISTversion1.1用以评价实体瘤，InternationalWorkingGroupRevisedResponseCriteria用以评价NHL，InternationalUniformResponseCriteria用以评价MM，ResponseAssessmentforNeuro-oncology(RANO)WorkingGroupcriteria用以评价脑癌）。

4、探索性目标：给药后外周B细胞和T细胞的Aiolos表达情况，以及总B-、T-和NK细胞数变化。

5、安全性评价标准：副作用（AEs）是根据国家癌症研究所不良事件术语标准(NCI-CTCAE）版本4.0规定的评价剂量限制性毒性（DLTs）。

二研究结果

1、临床活性：34个病人分为7组，分别给予剂量0.5-3.5mg七个剂量，其中NHL病人客观缓解率OR为60%，其中一名滤泡性淋巴瘤患者获得完全缓解（CR）。实体瘤和MM患者在所有剂量条件下未达到部分缓解（PR），不过有83%脑癌患者达到6个月以上的PFS，100%的HCC（2/2）患者病情稳定（SD）时间分别持续114天和309天，50%的MM患者（1/2）SD时间持续932天。

2、安全性：所有剂量下，CC-122被认为是没有意外的安全性风险，主要的不良反应是疲劳和中性粒细胞减少。

3、药代动力学及生物标志物：CC-122在体内表现出随着剂量递增暴露量逐渐增加的趋势，肾清除率变化也随剂量从0.53-1.25L/h变化，半衰期在7.68到27.91h之间。同样的，体内的生物标志物Aiolos水平也随剂量上升而下降，其中T细胞比B细胞更敏感，在给予3.5mg时，T细胞中的Aiolos被完全降解。

4、MTD和NTD：分别是3.0mg和3.5mg。

三总结：

Avadomide作为新一代CUL4E3ligase底物受体CRBN调节剂，在临床前已经对实体瘤和血液瘤模型展现多种生理活性（包括抗增殖、抗血管生成和免疫调节）。本次fisrt-in-human一期临床研究展现了其作为单药的药代动力学和药效学以及安全性的数据。该数据证明其拥有可接受的安全性和耐受性，以及在实体瘤和血液瘤患者上表现出良好的药效，并且这是第一次在临床上使用Aiolos作为生物标志物，这些数据将支持进一步的phase1b研究。