戈谢病是什么神奇的病症

戈谢病（Gauchersdisease,GD）是溶酶体贮积病中最常见的一种，为常染色体隐性遗传，染色体1q21的GBA基因点突变。基因异常致β-葡糖苷酶-葡糖脑苷脂酶缺乏，使葡糖脑苷脂在肝、脾、骨骼和中枢神经系统的单核巨噬细胞内蓄积，形成Gauchercell（戈谢细胞）。

戈谢病在世界各地均有发病，发病率约1/10万-40万，但在某些群体中发病率较高。根据亚洲地区发病率和临床医生估算，预计中国的戈谢病患者数量不超过1000人，但由于戈谢病非常罕见、症状多样，涉及多个科室，医生缺乏认知，已被明确诊断的戈谢病患者人数仅为300人，许多患者经历了脾脏切除还没有被正确诊断。

由于β-糖脑苷脂酶缺乏的程度不同，临床表现有较大差异。1.生长发育落后，甚至倒退。2.肝脾进行性肿大，尤以脾大更明显，肝功能异常，脾功能亢进，可有淋巴结肿大。3.骨和关节受累，可见病理性骨折。4.门脉高压、肺动脉高压。5.肺受累有咳嗽、呼吸困难和发绀。6.眼部可见眼球运动失调、斜视、水平注视困难、球结膜对称性棕黄色楔型斑块、基底在角膜边缘、尖端指向眼眦、先见于鼻侧后见于颞侧。7.皮肤可见鱼鳞病，暴露部位皮肤可见棕黄色斑。8.中枢神经系统受侵犯可有意识障碍、语言障碍、颈强直、角弓反张、四肢强直、剪刀腿、行走困难、全身肌肉萎缩、牙关紧闭、吞咽困难、喉痉挛、惊厥发作等，脑电图异常。根据各器官受累的程度，发病的急缓，以及有无神经系统受累，分为3型。

1.Ⅰ型慢性型又称非神经型。最常见，尤其是犹太人种发病率高，儿童与成人均可发病，以学龄前儿童发病者多，起病缓慢，病程长，无神经系统受累症状。发病越早，酶活力越低。通常Ⅰ型患者葡糖脑苷脂酶的活力相当于正常人的12%～45%。

2.Ⅱ型急性型又称神经型。多在1岁以内发病，最早于生后1～4周出现症状，病情随起病早晚而不同，除Ⅰ型的症状、体征外，神经系统症状明显，多在2岁以前死亡。此型的葡糖脑苷脂酶活力最低，几乎难以测出。

3.Ⅲ型亚急性型也称神经型。起病较Ⅱ型缓慢，可在婴幼儿期发病，除内脏受累外，可有1项轻、中度神经系统表现。多数在10岁左右出现，此型智力障碍较轻，智商在70左右。根据患者神经系统受累程度，又将其分为：

（1）Ⅲa型：有2项或以上神经系统受累表现，轻度内脏受累。

（2）Ⅲb型仅有眼球运动失调，伴进行性内脏受累。

（3）Ⅲc型眼球运动失调伴进行性心脏瓣膜钙化和内脏受累。

此型患者GBA活力相当于正常人的13%～20%。对于年龄偏小的病人，可能出现神经系统症状较晚，故应观察再定型。

并发症

1、主要并发症为脾梗死或脾破裂而危及生命。脾脏正常结构遭破坏和纤维化;肝脏有不同程度的纤维化。

2、合并病理性骨折，常见于股骨下端骨折，也可见股骨颈及脊柱骨折。

3、脑内的颅神经核、基底节、丘脑、小脑和锥体束等处的神经元退行性变等。

检查

1、血常规可正常，脾功能亢进者可见三系减少，或仅血小板减少。

2、骨髓涂片在片尾可找到戈谢细胞，这种细胞体积大、直径约20～80μm，有丰富胞浆，内充满交织成网状或洋葱皮样条纹结构，有一个或数个偏心核；糖原和酸性磷酸酶染色呈强阳性的苷脂包涵体。此外，在肝、脾、淋巴结中也可见到。

3、酶学检查GC是一种外周膜蛋白，在人类细胞中常与激活蛋白SaposinC聚集在一起。当测酶活性时，需加去污剂牛磺胆酸钠将其溶解。测患者的白细胞或皮肤成纤维细胞中GC活性可对GD做确诊。此法也用于产前诊断。通过测绒毛和羊水细胞中的酶活性，判断胎儿是否正常。患儿父母为杂合子，其酶活性介于正常人与患儿之间。由于杂合子的酶活性与正常低限有重叠，因此不能用于杂合子的检查。少数GD患者酶活性正常，则应考虑为激活蛋白SaposinC的缺陷。它能增强GC水解4MU/GLC的能力。GD患者血浆中多种酶活性升高，包括酸性磷酸酶及其他溶酶体酶，如氨基己糖苷酶。这些将支持GD的诊断。

当患者外周白细胞或皮肤成纤维细胞中葡萄糖脑苷酯酶活性明显降低至正常值的30%以下时，可以确诊戈谢病。酶活性检测包括全血样本法和干血纸片法。全血样本法是目前诊断戈谢病最准确、最可靠的办法，但需要患者去指定的实验室采集新鲜的全血样本进行酶学检测，鉴于目前能做这个检测的医院数目只有四家（北京协和医院，上海交通大学医学院附属新华医院，武汉的华中科技大学同济医学院附属同济医院和广州市妇女儿童医疗中心），干血纸片法（DBS）只需将患者的足跟血/末梢血，比如手指上的血滴到滤纸片上，通过邮寄、快递到指定地点进行检测。

4、皮肤成纤维细胞GC与半乳糖脑苷脂的比值正常值为0.16±0.08。Ⅰ型病人的比值降至0.04±0.02。

5、基因诊断优于酶学诊断，它是定性而酶学诊断是定量，而且标本稳定。通过突变型的分析可推测疾病的预后，如筛查L444P可确诊GD，由N370S基因型患者，既是纯合子，预后也好，一般无神经系统症状。患儿基因型确定后，其母再次妊娠时可做产前基因诊断，也可于杂合子检出。基因诊断可用两步PCR法。基因型与临床表型之间没有确定的联系。

6、其他应做肝功能及凝血项检查等。

戈谢细胞检查患儿骨髓、脾、肝或淋巴结穿刺液均可供检测。

X射线检查广泛性骨质疏松影响股骨、肱骨、腓骨等。表现为海绵样多孔透明区改变、虫蚀样骨质破坏、骨干扩宽或在股骨下端可见扩宽的“三角烧瓶样”畸形；骨皮质变薄，并有化骨核愈合较晚等发育障碍现象。

脑电图检查可早发现神经系统浸润在神经系统症状出现前即有广泛异常波型。Ⅲ型患者在未出现神经系统症状前很难与I型鉴别。通过脑电图检查可预言患者将来是否有可能出现神经系统症状。

B超检查可提示肝脾肿大。

【诊断】

临床有贫血、肝脾大和淋巴结肿大的病儿除做血常规外，均应做骨髓检查。在骨髓涂片尾部寻找戈谢氏细胞，并做组织化学染色。同时应检测β-葡糖脑苷脂酶活性及双亲的酶活性，有条件者可同时做基因诊断。由于87%的戈谢病患者脾肿大达正常值的5倍及5倍以上，因此诊断流程从最典型的脾肿大为切入点。

根据国际戈谢病登记协作组数据，87%的戈谢病患者有脾肿大表现，56%有血小板计数低症状。但这两个戈谢病最为典型的症状，从整个诊断思路体系来看的话，并不具有特异性，能够导致这两种症状的疾病有很多种，因此很大几率被误诊。

在确诊的戈谢病患者中，仅有12%是通过戈谢病诊断的金标准「葡萄糖脑苷脂酶活性检测」来确诊的，78.05%的患者则是通过骨髓细胞检查确诊。而国外《戈谢病诊治指南或专家共识》或研究早已明确指出：骨髓细胞检测不可靠，其检测结果仅供参考，不能作为戈谢病的确诊依据。

鉴别：

1.尼曼-皮克病(鞘磷脂贮积症)见于婴儿且肝脾也肿大但此病肝大比脾大明显；中枢神经系统症状不如戈谢病显著。主要鉴别点为此病黄斑部有樱桃红色斑点骨髓中所见特殊细胞与戈谢病显著不同，且酸性磷酸酶反应为阴性结合其他组织化学染色可资鉴别。

2.某些代谢性疾病如脂质贮积病中的GM1神经节苷脂贮积症，岩藻糖苷贮积症及黏多糖贮积症IH型(Hurler综合征)，均有肝大脾大及神经系统表现，但GM1神经节苷脂贮积症50%，有黄斑部樱桃红色斑骨髓中有泡沫细胞，三者均有丑陋面容、舌大心脏肥大，X射线片均有多发性骨发育不良改变岩藻糖苷贮积症尚有皮肤增厚及呼吸困难等

3.具有肝脾肿大的疾病如血液病中的白血病霍奇金病汉-许-克病(Hand-Schüller-Christiandisease)重型珠蛋白生成障碍性贫血，鉴别一般不困难汉-许-克病除肝大脾大外尚有骨骼缺损及(或)突眼及(或)尿崩症另外尚应与黑热病及血吸虫病鉴别。

4.具有戈谢细胞的疾病戈谢细胞可见于慢性粒细胞白血病、重型珠蛋白生成障碍性贫血、慢性淋巴细胞白血病此类患者中β-葡糖脑苷脂酶正常但由于白细胞太多如慢性粒细胞白血病中神经鞘脂的日转换率为正常的5～10倍；重型珠蛋白生成障碍性贫血时，红细胞的神经鞘脂转换率也增加超越组织巨噬系统的分解代谢能力，而出现葡糖脑苷脂的沉积形成戈谢细胞艾滋病及分枝杆菌属感染及霍奇金病时也可有戈谢细胞。鉴别有赖于临床、辅助检查及β-葡糖脑苷脂酶的测定。

治疗

1.一般疗法注意营养，预防继发感染。

2.对症治疗贫血或出血多者可予成分输血、巨脾伴脾功能亢进，年龄在4-5岁以上，为防止脾破裂、改善出血和感染，对I型和部分Ⅲ型患者建议脾切除术。骨痛可用肾上腺皮质激素。

3.酶疗法近年来采用β-葡糖脑苷脂酶治疗本病，取得一定疗效。

4、骨髓移植异基因骨髓移植治疗能使酶活力上升，肝、脾缩小，戈谢细胞减少，但手术危险性与疗效必须慎重衡量考虑。

5、基因治疗已试用β-葡糖脑苷脂酶的正常基因插入到自身干细胞中并进行自身移植，尚需进行继续研究。