为什么胖子抗癌能力差免疫治疗效果好？科学家证实肥胖可促进PD-1表达 导致T细胞衰竭

历史上最好吃的奇点糕曾经说过：一胖毁所有。

人一走上肥胖的道路，心血管疾病、2型糖尿病、癌症们就开始排队等着上岗了……咦等等，之前不是有个研究说肥胖癌症患者（BMI≥30）反倒从免疫治疗中获益更多？这是咋回事？

今日《自然医学》杂志发表了一项来自加州大学戴维斯分校的研究成果[1]，研究者发现，肥胖原来会导致T细胞功能障碍，增殖减缓、分泌细胞因子水平降低，还会促进PD-1表达，促进肿瘤生长！另一方面，也难怪肥胖条件下的T细胞对PD-1抑制剂更加敏感，表现出的抗肿瘤效果更好……

双刃剑啊双刃剑！

胖真就一无是处吗？

和空有一身肉的奇点糕一样，很多科学家也想给肥胖找点理由，比如心血管领域就长久以来存在着“胖子活得长”的“肥胖悖论”（错觉，我们扯过）。虽然不如前者有名，但癌症领域也存在这样的悖论。

要知道，肥胖其实是除了吸烟以外的最大癌症风险因素，大约49%特定类型的癌症能赖到肥胖身上[2]，减肥手术还能逆转风险[3]。

在这样的前提下，要是肥胖患者治疗效果不好还好说，可是根据年初《柳叶刀·肿瘤学》发表的meta分析，BMI在30以上的肥胖群体比正常范围内的患者接受PD-1抑制剂治疗效果要好得多，无进展生存期和总生存期都翻了一倍，死亡风险则足足降了47%[8]！

这真是由不得人不多想，肥胖和癌症之间到底有什么交易！

研究者首先对小鼠体内的T细胞进行了检测。两组小鼠分别接受10%脂肪的正常饮食和60%脂肪的高脂饮食（嗯后者很显然会胖的），然后分别在6个月和12个月的时候检测T细胞的组成和功能。

你猜咋的……胖子小鼠体内T细胞功能变得弱弱的，增殖能力降了一大截不说，分泌IFN-γ、TNF-α等细胞因子的能力也弱了许多，而且PD-1阳性T细胞数量明显增加了，与身材正常的小鼠相比足足有二倍！

研究者还在恒河猴和人类志愿者中进行了同样的检测，结果也很类似。

既然T细胞变弱了，这个环境应该是更适合肿瘤生长了。果然，在肥胖小鼠中，黑色素瘤和乳腺癌明显生长得更快。研究者做了进一步分析之后，发现肥胖对肿瘤的促进作用还可以分为两个部分[4]，肥胖的直接影响和免疫抑制的间接影响。

你想啊，肥胖的组织，那是多么“肥沃”的一片土地啊，检测结果显示肥胖小鼠肿瘤对葡萄糖的摄取增加，肿瘤组织的代谢活性更高，难怪长得快。

肥胖对T细胞的打压无疑也帮助肿瘤作恶。研究者发现Cpt1a基因在癌细胞和T细胞中表达都有上调，这个基因与脂肪酸代谢有关，之前有研究发现它是导致T细胞耗竭的代谢因素之一[5]。另外，肥胖带来的一些激素水平的变化，也能够影响T细胞的功能。

所以说PD-1到底是谁召唤的来的？在诸多激素中，研究者瞄准了瘦素，对，就是那个会告诉你吃够了别吃了的小天使。那些肥胖的人类志愿者血清瘦素水平有显著的升高，而T细胞表达PD-1的水平也跟着升高了！

为了搞清瘦素和PD-1的关系，研究者分别准备了敲除了瘦素/瘦素受体的小鼠，这些小鼠缺了瘦素不知何为饱，果然很容易长胖，体重和那些高脂饮食的小鼠差不多，但它们PD-1的水平没有升那么高，介于饮食长胖小鼠和正常基因不胖小鼠之间。

研究者还进行了体外测试，果然在添加了瘦素的条件下，T细胞能够表达更多的PD-1，可见虽然瘦素并非PD-1表达的必要条件，但是却是一大助力。

这些数据和临床上的结果是很一致的。研究者调查了一组152名结直肠癌患者，其中肥胖患者体内的肿瘤浸润T细胞明显更少。

考虑到结直肠癌本身对免疫检查点抑制剂就不敏感，研究者还调取了癌症基因图谱数据库中另一项251名黑色素瘤患者的数据，肥胖患者PD-1表达水平是正常BMI患者的1.57倍！在那些60岁以上的患者中，这个差距达到了3倍！

而且啊，除了PD-1以外，肥胖患者中Tim3、LAG3、TIGIT等等与癌症有关的基因表达水平都有2-3倍的增加。

既然肥胖会增加PD-1表达，那么PD-1抑制剂对肥胖者更有效就很合理了，至少研究者在小鼠中进行了相应的治疗之后发现，正常体型小鼠疗效近乎于无，胖鼠则疗效显著，肿瘤缩小了很多，生存率也大大增加了。

这些胖小鼠肿瘤中的浸润T细胞数量明显更多，CD8+/CD4+T细胞比值更高，细胞因子水平增加。研究者又做了肿瘤转移实验，它们的转移灶都更少。

那么我们是否能利用到肥胖的这个矛盾点呢？

本研究的通讯作者WilliamMurphy计划下一步在正常体重小鼠中模拟一些肥胖的影响，看看是否能够提高对PD-1抑制剂的反应。不过其他科学家不这么乐观，犹他大学的SuzanneOstrand-Rosenberg认为，既然肥胖会刺激肿瘤生长，那么这种疗法很可能会带来有害的影响[7]。

今日《自然免疫学》上也刊登了一篇主题类似的研究，哈佛大学研究者发现肥胖会通过抑制自然杀伤细胞（NK细胞）来削弱抗肿瘤能力[8]。