攻破最致命的癌症！让晚期脑癌患者3年生存率提高4倍，溶瘤病毒疗法突破50年的僵局

奇点糕一直觉得，能战胜那些最凶残的癌症，长期存活的患者，可以说是上演了生命的奇迹。但奇迹，并不是每天都有的。冰冷的生存率数据，患者无助的眼神和家属的哭泣，那些与癌症有关的记忆实在太过于鲜活了……

不过奇点糕也觉得，现在同样是个充满希望的时代，因为总有成果让人喜上眉梢。在今天的《新英格兰医学杂志》上，杜克大学的研究团队发布了一项重磅成果：溶瘤病毒PVSRIPO治疗，对晚期胶质母细胞瘤患者效果出色，21%的患者存活期超过了3年，是传统化疗生存率的5倍[1]！

一发入魂，肿瘤通通爆炸！

脑子里长肿瘤，想想就挺吓人的。而在2016年世卫组织的新版分类中，颅脑肿瘤足足有100多个类型[2]，奇点糕看着都眼晕……在这一堆肿瘤中，最常见也最致命的恶性肿瘤，就是大名鼎鼎的胶质母细胞瘤（Glioblastoma），患者的5年生存率仅仅为5.1%，比“癌中之王”胰腺癌还要低[3]！

面对胶质母细胞瘤，手术、化疗、放疗和靶向药一个接一个失败[4-5]，免疫检查点抑制剂也铩羽而归[6]，这是因为在肿瘤周围，能被发动起来杀伤癌症的T细胞不多，抑制免疫功能的细胞和物质倒不少[7]。所以，有人把胶质母细胞瘤比喻成“一片充满敌意的沙漠”[8]，免疫疗法也得在这沙漠面前退避三舍。

得了胶质母细胞瘤，基本相当于死刑缓期20个月执行……

要怎么才能“把沙漠变绿洲”呢？科学家们在尝试着两种思路。一种是大名鼎鼎的CAR-T疗法，肿瘤周围T细胞不够？直接注射进来一堆！2016年的《新英格兰医学杂志》上报告过一例CAR-T治疗胶质母细胞瘤的成功案例[9]，但CAR-T毕竟价格高昂，几十万美元的治疗费用还是颇难承受的。

而另外一种方法，就要借助溶瘤病毒了。虽然比起风光无限的CAR-T和PD-1/L1抑制剂两位大哥，坎坷发展了几十年的溶瘤病毒疗法，有点儿像后娘养的孩子，但它也有着独特的优势：病毒注射到人体内，可以激活T细胞为主导的免疫反应，从而杀伤癌细胞，这正是攻破胶质母细胞瘤免疫“冷环境”的关键。

一句话概括溶瘤病毒疗法：敌人的敌人就是朋友

当然，也不是随便拉一种病毒来就能实现破局。各种溶瘤病毒针对的肿瘤类型并不相同，得找到最适合开锁的钥匙才行。而治疗脑子里的肿瘤，又有另一重特殊性——大脑毕竟娇贵，容易被病毒损伤又难恢复，所以也必须考虑毒性、副作用等一系列问题。

哪种病毒能担此重任呢？科学家们把目光放在了脊髓灰质炎病毒身上。脊髓灰质炎病毒虽说能杀伤神经元，导致小儿麻痹，但这种机制反手就能用到胶质母细胞瘤的治疗上，因为胶质母细胞瘤表面大量存在的CD155抗原，正是脊髓灰质炎病毒杀伤神经元时瞄准的目标[10]！不过，只有这个目标还不够。

脊髓灰质炎病毒导致的小儿麻痹症，虽然已经被根除，但不会被遗忘……

想要让病毒攻击癌细胞，还需要改变一种被称为IRES的元件。IRES决定着病毒感染的细胞类别，而脊髓灰质炎病毒的IRES只能针对神经细胞。借助基因工程技术，科学家们把鼻病毒（rhinovirus）2型的IRES元件装到了脊髓灰质炎病毒上，从而制成了本次试验的主角——PVSRIPO重组病毒[11-12]。

这PVSRIPO病毒可是神通广大，不仅能溶解癌细胞释放抗原，激活免疫应答，还能主动去感染树突细胞和巨噬细胞等免疫细胞。感染并不会明显杀伤免疫细胞，但却能激活它们释放干扰素，招来更多的帮手围攻癌细胞，从而形成了双重的免疫激活能力[13]。

基于这一系列的成果，杜克大学的研究团队在2012年启动了首个临床试验，验证PVSRIPO病毒的治疗安全性和效果，而招募的61名患者都达到了世卫组织颅脑肿瘤分级的IV级——此时化疗、手术等方法都已经彻底失去价值。第一位接受溶瘤病毒注射的是女孩StephanieHopper，她被确诊患癌时只有20岁。

而6年后的今天，Hopper已经大学毕业，结婚工作，这就是PVSRIPO病毒带来的奇迹。Hopper是这样说的：“确诊时，我脑袋里的肿瘤都有网球大小了，但这些年来，我从没觉得自己接近了死亡边缘。”[14]

Hopper的神奇恢复并不是个例。虽然临床I期试验一般只是验证安全性，但PVSRIPO病毒的表现实在是好到了超出预期。接受治疗的患者中，21%生存时间突破了3年，最早接受治疗的2名患者甚至生存期接近6年，而过往同类患者的3年生存率仅有4%，这样一比较，病毒将患者的生存率提高了四倍！

到本次试验数据截止时，8名接受溶瘤病毒治疗的患者仍然保持着病情稳定，其中两名患者的脑内已经检测不到肿瘤！虽然在中位生存期上，本次试验还没体现出明显优势（12.5个月对传统治疗的11.3个月），但治疗的响应率和患者的长期生存，都已经接近了其他免疫疗法治疗肺癌等常见癌症的表现。

而在安全性方面，PVSRIPO的表现也相当出色。69%的患者只出现了轻微的不良反应，主要表现为头痛、抽搐、轻偏瘫等神经系统症状，即使加大剂量治疗，也只有19%的患者出现了严重不良反应。稍显遗憾的是，治疗过程中有一名患者因为脑水肿去世，可能与病毒感染有关。

组织这项试验的杜克大学教授DarellBigner用一句话概括了他的感想：“我研究脑肿瘤已经50年了，也从来没见过这么好的成果。”论文的第一作者AnnickDesjardins教授也表示：“这可是长期生存者啊，以前在胶质母细胞瘤患者里根本见不到！”[14]

FDA的法眼自然也不会漏过这样的表现。2016年，因为试验良好的中期数据，FDA已经授予了PVSRIPO疗法突破性资格认定[15]，CBS电视台还特意在晚间黄金档中连做两期相关节目，追踪患者和医生们的故事。业内专家们对本次成果也毫不吝惜“现象级”、“巨大进步”这样的溢美之词。

不过，研究团队和一些专家仍然保持着冷静。哈佛大学达纳-法伯癌症中心的脑癌专家DavidReardon就表示：“这是向前迈出的坚实一步，但毕竟治疗也对很多患者没有起效，所以PVSRIPO疗法还不是治愈胶质母细胞瘤的最终答案，患者们还是不要太早欢呼。”

当然，探索并不会就此停止。杜克大学已经与美国国立癌症研究院合作，开始了临床II期试验的患者招募，探索溶瘤病毒与现有化疗药物联合的治疗效果，同时研究团队也表示，将继续寻找方法提高治疗的起效率[16]。

Bigner教授在采访中很坚定地留下了一句话：“我相信我们能做到更好。”

奇点糕也相信，并且期待着这一天的到来，这个最好的时代，也许真的没有不可能。