历经50年，靶向“葡萄糖感应器”的新型降糖药首次取得临床II期成功，华人科学家功不可没

最近关于某药酒的事儿，在医疗圈里也算是沸沸扬扬了，而各种各样的争鸣声中，有一种观点应该是说出了很多人的心声：“国外药企大把砸钱研发新药，而国内的某些企业大头都放在营销和推广上，这就是差距啊，所以中国患者的用药往往比国外落后了一个时代级……”

企业行为归企业，可不能用这么一句话抹杀中国医生和科学家们的努力。作为现代医学发展道路上的追赶者，中国暂时的落后实属正常，不过假以时日，中国智慧终会在人类攻克一个个疾病难关的过程中闪光。

上周末的《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》上就刊登了中国医学科研的一条好消息：华领医药（HuaMedicine）旗下的糖尿病新药Dorzagliatin（HMS-5552）单药治疗有效降低了患者糖化血红蛋白水平，成为全球首个临床II期试验成功的调节人体“葡萄糖感应器”药物[1]！

糖尿病新药研发，可以说是激烈程度丝毫不逊色于癌症领域的战场，毕竟面对在全球数亿患者的巨大市场上分一杯羹的诱惑，哪个药企能不动心呢？近年来虽然已经涌现出SGLT-2抑制剂、DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂这新型降糖药的“三巨头”，不过探索全新治疗手段的努力显然还不会止步。

随着基础科研的进展，新的降糖作用位点和机制也不断涌现，而与朝气蓬勃的它们比起来，已被发现了50年的葡萄糖激酶（Glucokinase）算得上是“爷爷级”了，这种酶在胰岛、肝脏、肠道等多处都有分布，可以影响胰岛素和胰高血糖素的分泌，调节餐后肝糖原的合成，作用相当重要[2-3]。

有观点认为，以葡萄糖激酶在全身糖代谢中起到的调节作用，将它称为人体的“葡萄糖感应器”毫不过分。而这个感应器的作用有多大呢？1992年，《自然》上的两篇论文证实，如果编码葡萄糖激酶的基因出现突变，导致它失去作用，就足以单独诱发2型糖尿病[4-5]！

本世纪初，研究证实葡萄糖激酶可被体内小分子变构激活[6]，这意味着人工合成的药物可以借此提高体内葡萄糖激酶水平，为葡萄糖激酶激活剂（GKA）的开发提供了理论依据。众多制药巨头随即掀起了一波研发新药的狂潮，但默沙东和阿斯利康的药物因疗效缺乏持续性，都未能通过临床II期试验，甚至有科学家表示，由于明显的副作用，GKA类药物可能治疗2型糖尿病弊大于利[7-10]。

不过也有并未轻言放弃的科研人，比如创办华领医药的陈力博士。华领医药在2011年与陈力的老东家罗氏达成协议，继续开发被罗氏放弃的GKA药物RO5305552，并于2013年完成了证实安全性和初步疗效的临床I期试验[11]。

基于I期试验的成功，由南京大学医学院附属鼓楼医院朱大龙教授主持，在国内22家医院开展的临床II期试验于2015年启动，本次发表在《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》上的论文正是这项试验的结果，在去年10月份的中华医学会糖尿病学分会年会上，朱大龙教授已经进行了初步的结果报告[12]。

试验共招募到258名符合入组标准（40-75岁，糖化血红蛋白超过7.5%等）的2型糖尿病患者，分别服用12周不同剂量的Dorzagliatin（每日单次口服75mg、100mg、两次50mg和两次75mg）和安慰剂，试验的主要终点定为糖化血红蛋白的降低程度，这一指标目前已经广泛用于评价糖尿病患者的血糖控制。

与安慰剂组患者相比，每日口服两次Dorzagliatin，可以单独作为治疗用药，降低患者的糖化血红蛋白水平，其中最大剂量组患者（单次口服量75mg，每日共150mg）的平均下降幅度达到1.12%，这已经达到了目前大红大紫的SGLT-2抑制剂药物达格列净大剂量治疗时的水平[13]！

进一步的分组分析显示，此前没有使用过降糖药的患者，接受Dorzagliatin治疗的效果最好，糖化血红蛋白下降最多可达1.21%，且病史较长的患者也可以明显受益[15]；随着剂量的增加，糖化血红蛋白降至7%以下的患者比例会不断上升，最高可达35%，同时低血糖等不良事件的发生率并不会明显增加。

《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》配发的社论表示，与此前同类药物的临床试验相比，Dorzagliatin不仅体现了良好的长期疗效，不良事件的发生率也显著降低，不过由于研究对象仅限于中国患者，结论还有待大规模临床III期试验的证实，同时药物价格也会成为决定Dorzagliatin未来应用的重要因素[14]。

目前Dorzagliatin的临床试验已经进入III期阶段，奇点糕就在此预祝成功吧，毕竟没有自己的技术累积，即使靠钱砸来了国外的先进成果，最终也会受制于人，这样的事例多年来实在是数不胜数啊，中国科研人们，继续努力吧~