2型糖尿病的终极疗法，竟然隐藏在维生素D的背后！

现代社会越来越发达，人们越来越不愁生活，吃不饱饭仿佛已经成了另一个次元的事情，随之而来的就是越来越多的人患上了2型糖尿病这样的“富贵病”（以下简称糖尿病）。

根据不久之前发表在《糖尿病学》杂志上的综述文章，中国已经成了全球糖尿病患者人数最多的国家，而且在过去的30年里，发病人率还在以火箭式速度攀升——1980年，患病率尚且不足1%，然而在2013年已经达到了惊人的10.9%[1]！

另一方面，糖尿病的治疗还处于比较初级的阶段。糖尿病最显著的特征是高血糖症，在炎症和胰岛素抵抗的作用下，分泌胰岛素的胰岛β细胞独力难支、日渐消瘦，由功能障碍最终走向消亡的道路。然而目前的主流治疗方法，仍然是对血糖水平的控制，在挽救β细胞上，我们能做的实在有限。

要不怎么说剧情峰回路转呢，谁能想到，拯救β细胞的惊天大秘密，居然就隐藏在我们再熟悉不过的维生素D里！

严格来说，这个大幂幂是与维生素D受体（VDR）有关的。

本周的《细胞》杂志上，来自SALK研究所的分子生物学大牛RonaldM.Evans携团队发表了一种保护胰岛β细胞的新方法！研究者们发现，维生素D受体是炎症和β细胞存活的关键调控因素，它可以与染色质相关蛋白结合，进而调控基因表达，产生抗炎效应。重要的是，在不同阶段的糖尿病小鼠模型中，利用小分子药物对该过程的调控都成功缓解了高血糖症，并改善了β细胞的功能[2]！

在我们心里，维生素D可能更多地是和补钙联系在一起的。实际上，从遗传学上来看，糖尿病患者患上维生素D缺乏症的可能性更高，维生素D相关基因的变异也与葡萄糖耐受、炎症等有关[3]。还有一些大型流行病学证据表明，血液中高维生素D水平与低糖尿病风险有关。近来，人们也逐渐意识到维生素D所具有的抗炎作用[4]。

那么维生素D会带来治疗糖尿病的新方向吗？不说别的，研究者们尝试着在iPSC诱导的β细胞中敲除了维生素D受体，仅仅这样就令β细胞功能瘫痪了！可见维生素D受体真的在β细胞功能中占据一个很重要的地位。

通过进一步探索，研究者们发现了这背后的奇妙机制。这部分有点复杂，咱们慢慢说。

像维生素D受体这种大分子蛋白质，很多时候都身兼数职。在完美pick维生素D的同时，它身上还有一个乙酰化位点的“小爪爪”（K91Ac）。巧的是，诸多蛋白结构中，就有这么一类结构是专门结合乙酰化位点的，名字叫做溴结构域（bromodomain）。

在具有溴结构域的蛋白质中，咱们只需要知道两种，BRD7和BRD9。它俩分别是BAF和PBAF两种蛋白复合体的关键结构[6,7]。

这俩哥们儿就厉害了。简单解释一下它俩的工作，它俩是一组与染色质相关的蛋白质，具体来说和核小体有关。基因在转录的时候，缠绕在组蛋白上的DNA链必须解开才能被读取，它俩干的就是在这个过程中把门儿。

通常情况下，维生素D受体与BRD9（BAF）结合，DNA蹲在家里不出去。当维生素D受体结合了维生素D，BRD9（BAF）的地位被BRD7（PBAF）取代，DNA就可以出门伸伸懒腰，开始转录了。

当然了，仅靠维生素D是治不了糖尿病的，不然大家早就用上特效药了。实际上还有比维生素D结合能力更强的化合物，比如研究中用到的卡泊三醇（Cal），它是一种维生素D的类似物，可以起到配体的作用。另外，研究者还使用了一种BRD9的抑制剂（iBRD9）[8]，可以防止BRD9（BAF）与维生素D受体结合。

在Cal和iBRD9的联合加持下，基因表达更加活跃了，尤其是其中含有一些对疾病来说具有保护作用的基因，它们的表达水平要比患病细胞表达得更高了！

机制搞清楚了，该上小鼠了！为了完美模拟糖尿病进展，研究者在实验中使用了三种不同的小鼠模型。

第一种小鼠模型是通过饮食诱导的（B6），它们的细胞因子水平显著升高，并表现出一定程度上的β细胞功能障碍和胰岛素抵抗[9]。对照组小鼠在9周之后表现出了明显的高血糖症，空腹血糖达到约400mg/dL。

反观得到治疗的小鼠们，分别接受Cal和iBRD9的小鼠高血糖症都有所缓解，两种药物都接受的小鼠效果就更好了，血糖控制得稳稳的。在这个过程中，小鼠其他生理状态一切正常，没有变瘦，肝脏、白色脂肪的重量，代谢率，又或是血清钙水平都没有变化。

那么它们为啥好转了？自然是因为β细胞的功能变好了呀。在同样的情况下，得到Cal+iBRD9治疗的小鼠对血糖的调控明显更快速更有力。

研究中使用到的第二种小鼠模型是一种基因缺陷小鼠（BKS），它们天生缺乏瘦素受体[10]，表现出的糖尿病症状比上一组小鼠更加严重一些。第三种小鼠则是利用药物诱导的β细胞损失模型（STZ），在糖尿病进行到晚期，患者往往已经丧失了大部分β细胞了。

在这种两模型中，Cal+iBRD9都成功控制了血糖水平，并恢复了一定的β细胞功能。当然，到了晚期，单独使用Cal或者iBRD9的效果已经不算太好了，但是二者联用效果还是十分强劲的！

通讯作者RonaldM.Evans表示：“我们知道糖尿病是一种由炎症引起的疾病，在这项研究中，我们确定维生素D受体是炎症和β细胞存活的重要调节剂。”

另一位通讯作者MichaelDownes则表示：“激活维生素D受体可以引发基因的抗炎功能，帮助细胞在压力条件下存活下来。现在我们已经能够确定这个问题的关键部分，可以实现维生素D途径的超级活化。”

研究者认为，这项研究可能会带来更加深远的影响。毕竟这条通路是十分基础的，可能在更多的疾病、例如癌症中也也发挥着作用，或许将来能够转化为临床上更多不同的药物[11]。

就让我们期待一下吧~