天然全人源hCMV抗体，有望大幅提高器官移植成功率

人类巨细胞病毒（humancytomegalovirus，hCMV）又称人疱疹病毒5型，是感染人类的八大疱疹病毒之一，具有严格的宿主特异性，因其造成感染细胞肿大，细胞核内出现大型嗜酸性包涵体而得名。

巨细胞病毒在我国人群中血清阳性比例则高达97%，CMV病毒在初次感染后终生潜伏，免疫力正常的人通常不会表现出临床病理症状，但对于免疫力低下的人群，如器官移植受者，则会引起因病毒大量繁殖造成的器官损伤，CMV感染是器官移植后因使用免疫抑制剂而出现的最常见的病毒感染，如不进行预防，高达75%的实体器官移植受者将在移植后3个月内出现新的感染或潜伏的CMV激活，最终可导致器官移植失败乃至死亡。

因此，CMV感染也被称为器官移植受者“死亡杀手”。此外，先天性感染HCMV也是造成小儿神经性听力缺陷和小儿中枢神经系统损伤的主要原因。鉴于HCMV的严重危害性，世界各国对抗HCMV感染的治疗性及预防性抗体和疫苗的研发予以高度重视。

目前用于治疗hCMV感染的化学药物均是通过抑制病毒DNA多聚酶来抑制病毒DNA复制，肾毒性常常导致实体器官移植病人不能长期使用，另外小分子药物的不断使用，加速了病毒耐药性的出现。病毒基因UL97和UL54基因的单一突变或者联合突变导致小分子药物耐药，严重降低患者药物治疗和预后效果。

巨细胞病毒人特异性免疫球蛋白（cytomegalovirusimmunoglobulin，CMVIG）是将获得的含有高效价HCMV中和抗体的健康人单采血浆混合后，采用分离、提纯并经病毒灭活制备而成的富含高效价抗巨细胞病毒中和抗体的血浆蛋白制品，能够阻止hCMV囊膜蛋白介导的病毒与细胞膜的融合阻止病毒入侵宿主细胞，进而干扰子代病毒的复制，而且中和抗体与病毒结合后还可以诱导Fc受体介导的调理作用来清除hCMV。

CMVIG用于预防和治疗HCMV感染，在预防实体器官移植后的hCMV感染而引起的移植失败的应用方面取得了较好的临床效果。目前全球已上市的CMVIG仅有3个产品，即美国的Cytogam（CSLBehring），欧洲的Cyotect（BiotestAG）和澳大利亚红十字会血液服务中心的静注CMVIG。

但是由于人抗hCMV免疫球蛋白属于血液制品，受到血源供应、生产成本、批次差异、价格管控方面的严重制约，很难全面满足市场需求。

目前我国没有相关的人抗hCMV特异性免疫球蛋白上市销售。另外由于特异性免疫球蛋白来源于人血液、是一种高风险的血浆制品，由于“窗口期”的存在，这类产品存在传播血液性病原体如艾滋病病毒、乙肝病毒、丙肝病毒等及其它未知病毒的风险。

相对于hCMV免疫球蛋白，单克隆抗体近年来表现出了非常好的发展前景。单克隆抗体药物是基因重组类的蛋白药物，完全是在无血清的细胞水平上的生产。因此，其生产过程将完全杜绝因为依靠采血而产生的社会问题，经济成本以及传播人源性病原体的可能。全人源单克隆抗体药物物料成本约为传统人免疫球蛋白的二十分之一，每支全人源抗体药物中和效价约为传统人免疫球蛋白至少2-3倍。

由于抗体技术的迭代和发展，目前以HitMab?技术为代表的第四代天然全人源单克隆抗体（Nativeall-Humanantibodies）技术开始崭露头角。天然全人源抗体主要技术包括人骨髓瘤细胞技术、B细胞永生化技术（EBV转化B细胞克隆及其他细胞因子辅助B细胞克隆）、单个B细胞RT-PCR及单个B细胞测序等技术，这类技术是以从人体上的B细胞为起始点，最后得到单个B细胞所表达的有用的抗体。近年来以人单个B细胞克隆技术平台为代表的第四代抗体技术崭露头角，尽管仍然存在各种各样的问题，但是该技术领域正在发生日新月异的变化。目前国内外掌握天然全人源单克隆抗体技术的公司有Aridis、iRepertoire、AIMM、Xbiotech、Humabs（VirBiotechnology子公司）、Neurimmune和Trinomab(中国,珠海)等几家公司。

天然全人源单克隆抗体的主要特点：不仅基因序列100%是人的，抗体重链和轻链是天然原生配对组合，且其亲和力和特异性是经过人体的免疫耐受环境下选择而成熟的，无自身免疫原性，称之为天然全人源抗体。毫无疑问，天然全人源抗体，将极大地降低研发风险，以及临床不良反应。目前，已经有多个针对hCMV的天然全人源单克隆抗体药物处于临床研究阶段，如诺华公司研发的天人源抗CMV单克隆抗体CSJ-148以及JohnHopkins研发的MSL-109用于器官移植后的CMV感染预防。

珠海泰诺麦博（Trinomab）生物技术有限公司，是由“千人计划”专家廖化新博士与郑伟宏先生创建的以研发天然全人源单克隆抗体为核心的高科技公司，公司的核心技术是天然全人源单克隆抗体技术平台（HitMab?）。该技术平台生产的单克隆抗体是真正的天然全人源单克隆抗体，其主要技术路线如图所示：收集志愿者PBMC，通过流式分选单个B细胞，或单个浆细胞，或进行单个B细胞培养，获得特异性的单胞，再通过分子生物学技术获得特异性抗体基因，最后通过表达重组抗体进行验证。整个实验流程实现了“高通量”、“高效率”和“可操作”，可快速获得有效的天然全人源单克隆抗体。目前该公司已经研发出了多种针对传染性疾病的天然全人源单克隆抗体，有望未来全面取代用于预防和治疗传染性疾病的人特异性免疫球蛋白。

日前，珠海泰诺麦博生物技术有限公司应用第四代“高通量天然全人源单克隆抗体研发综合技术平台（HitmAb?）从血清抗体阳性的志愿者记忆B淋巴细胞中筛选并获得了数十株抗hCMV的天然全人源单克隆抗体，优选出针对gB与gH糖蛋白的高中和效价的单克隆抗体用于预防和治疗HCMV感染。

运用HitmAb?技术获得的单克隆抗体是基因重组的单一大分子产物，适用于在严格质量控制下的规模化生产，良好的药效经济学价值，因此，天然全人源抗巨细胞病毒单克隆抗体药物一旦上市，必将大幅提高实体器官移植病人的生存率，将会产生巨大的经济效益和社会效益。