欧洲《成年癌症患者铁缺乏的管理意见书》解读

贫血是肿瘤患者常见的并发症，而铁缺乏是其最常见的病因之一。

本文对欧洲肿瘤及血液学专家组2017年发布的《成年癌症患者铁缺乏的管理意见书》进行了解读，并与国内外肿瘤相关贫血指南、既往文献进行对比与总结，重点强调：应在癌症患者中早期定期评估和监测铁参数，早期识别和治疗贫血，以促红细胞生成类药物和铁剂补充作为绝对性铁缺乏和功能性缺铁的治疗基石，减少不必要的输血。

癌症患者贫血和铁缺乏的发生率、病因和临床影响

贫血在癌症患者中的总发生率为30%~90%，2012年中国肿瘤相关性贫血调查显示，贫血发生率为60.83%，其原因常是多方面的。

根据病理生理学机制，可将贫血分为3类：正常红细胞生成不足（肾功能不全、营养物质缺乏、肿瘤骨髓浸润或抗肿瘤治疗后骨髓抑制等）、红细胞破坏增加（溶血）和失血。

32%~60%的癌症患者存在铁缺乏，绝大多数同时存在贫血，主要由铁丢失（如胃肠道或妇科性失血、溶血等）、摄入不足或炎症诱导的铁隔离等引起。铁缺乏主要分为绝对性铁缺乏和功能性缺铁。绝对性铁缺乏是指储存铁不足；而功能性缺铁是指储存铁处于参考范围甚至高于参考范围，但机体不能动员、释放和转运足够的铁来满足骨髓造血的需求，这也是癌症患者铁缺乏最主要的类型。

铁隔离导致的功能性缺铁是肿瘤释放促炎性细胞因子（如肿瘤坏死因子、白介素、γ干扰素等），进而导致各种生物学效应的炎症过程的结果，具体机制包括：（1）抑制肾脏促红细胞生成素（EPO）的合成；（2）通过直接抑制红系祖细胞的增殖或间接诱导EPO抵抗降低红细胞生成的活性；（3）促炎性细胞因子刺激肝脏合成铁调素。铁调素可与十二指肠细胞、巨噬细胞和肝细胞表面的铁转运相关蛋白结合并促进其降解，从而抑制铁的吸收，并极大减少这些细胞内铁的释放。

另一种功能性缺铁见于长期使用促红细胞生成类药物（ESAs）的患者。储备于网状内皮系统中的铁在受ESAs刺激快速生成红细胞过程中被大量地转运至骨髓并耗竭，降低的铁储备无法支持进一步的造血作用，造成铁相对不足并因此可能影响后续ESAs的效果。铁缺乏是一个可以从储存铁缺乏（ID）发展至缺铁性红细胞生成（IDE），最终导致IDA的连续谱。

癌症患者贫血、铁缺乏是导致其低体力状态和生活质量下降的重要因素，甚至可能增加死亡风险。因此，需要对癌症患者的贫血和铁缺乏进行早期筛查和合理的管理。

癌症患者进行铁缺乏和贫血筛查的指征和时机

《意见书》明确指出，应在所有癌症患者中，尤其是那些计划进行细胞毒性化疗、放射治疗或外科手术的患者，在治疗前和治疗期间，检测是否存在贫血和/或铁缺乏，以制定最合适的治疗策略（推荐等级1C）。评估铁状态有助于临床医师早期识别是否需要补铁，启动或修改铁剂补充方案和剂量，避免补铁不足或铁过载。

NCCN指南推荐再次评估时间通常不早于启动补铁治疗后的4周，以利于有充分的时间进行铁利用和恢复造血。当外周血再次出现低色素红细胞或平均红细胞体积降低时也可考虑进行铁评估。

癌症患者铁缺乏和贫血的诊断

对于铁缺乏的诊断，《意见书》指出癌症患者的初始实验室筛查至少应包括全血细胞计数（包括网织红细胞）、血清铁蛋白（需空腹检测并排除近期使用铁剂者以避免出现血清铁蛋白假性升高）、转铁蛋白饱和度（TSAT）、肌酐和C反应蛋白（CRP）（推荐等级1C）。

血清铁蛋白反映铁储存状况，TSAT则反映血液循环中可利用铁的水平。癌症患者的铁平衡状态容易被打乱而造成铁缺乏，所以即使血红蛋白处于参考范围，也应检测与铁缺乏相关的指标。血清铁蛋白<30μg/L是诊断铁缺乏最敏感、特异的实验室指标，TSAT<20%则进一步表明铁不足以支持正常红细胞生成。

NCCN推荐，如果二者降低的程度不一致，应以更低的铁蛋白作为判断补铁是否可能获益的标准。一般来说，血清铁蛋白越低，患者存在IDA的可能性越高。然而，癌症患者的慢性炎症状态或肝功能损伤也可能引起血清铁蛋白假性升高，这也是提倡检测CRP和丙氨酸氨基转移酶的原因。

通常在癌症患者中，血清铁蛋白<100μg/L且TSAT<20%则强烈提示可能已存在铁缺乏、需要补铁。血清铁蛋白对于铁缺乏分类的临界值仍有争议，目前国内外各指南对铁缺乏的监测、分类、定义和治疗建议见表1。

CSCO《肿瘤相关性贫血临床实践指南（2015—2016版）》对铁缺乏的分类与NCCN指南类似，主要目的是为接受ESAs治疗患者提供铁缺乏治疗判断及选择参考。

另外，《意见书》指出，其他指标如网织红细胞血红蛋白水平（CHr，<28pg）、低色素红细胞比率（HYPO，>5%）、低血红蛋白密度（LHD，>4%）、血清铁蛋白受体与铁蛋白对数的比值（sTfr/logFerritin，>2），可反映铁利用情况，有条件的实验室可考虑进一步检测是否为真正的铁缺乏并为补铁治疗是否有益提供依据。

国际上诊断贫血主要采用世界卫生组织（WHO）和美国国立癌症研究所（NCI）制定的贫血分级标准。指南通常采用NCI分类。我国根据临床实践和治疗方法得出的分类有所差别，按国内标准，血红蛋白测定值：成年男性<120g/L、成年女性<110g/L可诊断为贫血；严重程度分级：血红蛋白<30g/L为4级（极重度），30~<60g/L为3级（重度），60~<90g/L为2级（中度），90g/L~<参考范围下限为1级（轻度），处于参考范围为0级（正常）。

癌症患者铁缺乏和贫血的治疗

癌症患者IDA的治疗主要涉及输血治疗、ESAs治疗和补铁治疗（包括补铁的时机和适应证、补铁的途径和类型的选择）3个方面。