肝素家族抗凝翘楚~依诺肝素钠

　　近年来，一提到抗凝药物，业内津津乐道的毫无意外会是利伐沙班、阿哌沙班、达比加群酯等小分子化学药物，但在实际临床应用方面，肝素、低分子肝素却仍然是多年来使用率较高的抗凝药物，占较高比例的抗凝药物市场份额，具有难以替代的地位。而低分子肝素临床疗效优于肝素，更为不争事实，且在已上市的众多低分子肝素药物当中，依诺肝素钠凭借其上市多年的疗效优势和一直保持重磅级别以上的销售额，绝对堪称肝素类药物中的翘楚。

　　1.依诺肝素钠~简介

　　依诺肝素钠，最初由法国Rhone-PoulencRorer（后与德国Hoechst合并组建赛诺菲）开发，是由猪肠粘膜提取的肝素钠，经酯化后得到的肝素苄基酯钠衍生物，再通过碱裂解生成的低分子量肝素钠。结构上，由许多复杂的未定性的低聚糖组成。按照目前了解，大部分的低聚糖在糖链的非还原末端具有4-烯醇吡喃糖酸，在糖链的还原末端具有1,6-脱水结构占全部糖的15~25%。

　　依诺肝素钠的重均分子量在3800~5000之间，分子量＜2000的低聚糖质量百分比在12~20%之间，分子量2000~8000的低聚糖质量百分比在68~82%，按干品计每毫克抗Xa因子的效价在90~125IU，抗Xa与抗IIa的比值在3.3~5.3之间。

　　图1：依诺肝素钠~化学结构

　　2.依诺肝素钠~作用机制

　　依诺肝素钠，是由母代肝素通过苯甲酯β-消除、化学裂解后的低分子肝素，其活性位点为独特的1,6-脱水环状二环结构，使其具有区别于其他低分子肝素的药理学特性。依诺肝素通过与抗凝血酶III（AT-III）结合，催化灭活凝血因子IIa、Xa、IXa、XIa和XIIa，其中，主要通过抑制Xa发挥抗凝作用。

　　低分子肝素，对Xa、IIa的作用主要是与分子链长度相关，通常肝素的分子链达到18个糖单位以上，同时具有灭活IIa和Xa的作用，而大多数低分子肝素的分子链多数少于18个糖单位，灭活Xa的作用更强，而对凝血因子IIa的作用较小。因此，依诺肝素钠平均分子量4500Da抗Xa/IIa比值为41，显著高于普通肝素平均分子量15000Da。

　　图2：经典的凝血瀑布

　　3.依诺肝素钠~获批适应症

　　1987年，欧洲批准其作为抗血栓药物上市

　　1993年，美国FDA批准其用于髋膝关节置换术DVT的预防

　　1997年，美国FDA批准其用于腹部手术静脉血栓VTE的预防

　　1997年，欧洲批准其用于不稳定性心绞痛和非Q波心梗的治疗

　　1998年，美国批准其用于DVT、肺栓塞的治疗

　　2007年，美国FDA批准其用于减少伴随急性STEMI患者MI的复发

　　2008年，日本批准其用于下肢骨科手术VTE的预防

　　2009年，日本批准其用于预防腹部手术患者VTE的预防

　　4.依诺肝素钠~全球销售、国内销售

　　据Cortellis数据，原研公司赛诺菲在全球销售方面，2009年其销售额达高峰，近于43亿美元，其中在美国地区有着近60%的销售额，欧洲地区近30%的销售额；随后，由于仿制产品的纷纷上市，其市场虽在不断开拓，但整体销售额却开始下降，2011年销售额不到30亿美元，2015年更是不到20亿美元；不过，即使如此，依诺肝素近些年仍继续领跑欧洲注射用抗栓药物市场，尤其在VTE的预防方面，依诺肝素的使用仍呈增长趋势，且相对于其他重磅炸弹药物，销售额的下降幅度较小，据预测即使到了2023年该产品仍为重磅炸弹级别品种。