理性看待-降脂新星“PCSK9抑制剂”

　　大家好,我是来自美国科罗拉多州安舒茨大学医学校区的RobertEckel博士,校区位于丹佛市外面.我来参加美国糖尿病联合会议.我要优先主持一段关于阿利库单抗-alirocumab使用的情况,它是市场上前蛋白转化酶枯草杆菌转化酶/可馨型9（PCSK9）抑制剂的一种新型制剂,还有他对糖尿病的作用.

　　我们知道糖尿病人的脂类和心血管疾病存在一定的关系.但是大多数情况下,糖尿病人并不表现出高水平的低密度脂蛋白胆固醇,这是美国食品和药物管理局(FDA)提出的使用（PCSK9）抑制剂的指证.

　　非高密度脂蛋白胆固醇（非HDL-C）在糖尿病中的表现

　　II期试验给出新的结论主要是针对2型糖尿病,试验结果基于非高密度脂蛋白胆固醇（非HDL-C）的下降.这点非常重要,因为当下美国心脏协会和美国心脏病学会指出低密度脂蛋白胆固醇作为治疗的参数变量,而非高密度脂蛋白胆固醇.

　　这是个转折点，也是很重要的一点,因为在糖尿病中血脂失调更多的涉及到甘油三酯和低水平的高密度脂蛋白胆固醇.

　　让我们来看一下这道算数题:如果把(在2型糖尿病中呈现低水平),甘油三酯(呈现高水平),和低密度脂蛋白胆固醇(姑且认为正常或者达标)加起来，从一个高值的总胆固醇（其包含了甘油三酯除以5）里扣去一个低值的高密度脂蛋白胆固醇,最后结果是非高密度脂蛋白胆固醇（非HDL-C）可能是2型糖尿病人需要控制的更重要因素—通常来说对于1型糖尿病的作用次之—可以减少该类病人心血管病的风险.

　　ODYSSEYDM-Insulinstudy研究

　　在奥赛德糖尿病-胰岛素的研究中使用的方法涉及到一个对于1型和2型糖尿病病人非高密度脂蛋白胆固醇的双倍逐步的剂量修改.研究中几乎100%的病人都使用胰岛素治疗。

　　说到这我必须停顿一下.如果是要看服用胰岛素对于糖尿病人的影响的话，为什么少于100%的研究对象服用胰岛素?一定是有中途退出的实验对象或者别的什么原因,因为99%+的人在服用胰岛素.

　　然而,一个剂量递增的方式被用于alirocumab的干预:从最初的75mg每两周皮下注射,若第8周时LDL值没有达标增加到150mg/dL.

　　我们看到高收益的结果，alirocumab大部分病人降低了非HDL-C水平,其中大多数是2型糖尿病患者,达到了非HDL-C水平低于100mg/dL.如果我记得准确的话，非HDL-C理论上的治疗目标正常水平大概是130mg/dL—30mg/dL,这可以使患者从中最大的获益.

　　ODYSSEYDM-Dyslipidemia研究

　　第二个实验是,ODYSSEYDM-Dyslipidemia研究纳入了混合型血脂异常和2型糖尿病患者.这次只有一半的患者接受胰岛素治疗.

　　现在我们看看这些患者哪些甘油三酯水平高于150mg/dL,谁的非LDL-C水平高于130mg/dL—大部分维持在150mg/dL.这是一组我们在临床中经常遇到的数值.我在科罗拉多医学院工作的时候,对于有糖尿病病人来说这种情况很常见，很多人的LDL-c水平是正常的,甘油三酯高值,而HDL值低,因此,他们的non-HDL-c数值被提高了.

　　这个两个研究有相似的设计,通过常规治疗组对照alirocumab治疗组.Alirocumab的剂量根据目标值的需要LDL-c<70mg/dL的结果变量被逐渐增加从75mg到150mg,它是主要导致动脉粥样硬化的脂蛋白.我们再次看到,在一些患者中结果指明了75mg的alirocumab,增加到150mg/每2周可以成功的降低non-HDL-c水平到达治疗目标100mg/dL以下的高获益数据.

　　临床影响

　　即使结果显示心肌梗死或中风的历史临床医生应该逐步使用该药物吗?这时候，我认为应该不使用。

　　第二个问题是,这不是一个终点试验.这些类型的数据期望达到一个试验终点-alirocumab被适用于在那些胰岛素治疗或者未经胰岛素治疗的混合的血脂异常糖尿病病人中证明可以长期获益于改变导致动脉粥样硬化的血脂和脂蛋白数值水平.