精神分裂症上市药物及研究热点

　　精神分裂症(Schizophrenia)是一类以基本个性改变、思维、情感、行为分裂、精神活动与环境不协调为主要特征的常见精神疾患，是所有精神疾病中最严重、危害最大的一种。其在世界范围内患病率达1-2%，且呈现逐年递增的趋势，精神分裂症的病因尚未完全阐明，疾病的主要症状包括阳性症状、阴性症状和认知功能障碍。阳性症状主要表现为多疑、幻觉、思维紊乱、行为怪诞等；阴性症状主要表现为情感淡漠、社交障碍、主动性缺乏、贫语等；认知障碍表现为广泛的多层面的认知功能丧失，如执行能力、注意力、学习、记忆等。

　　现有精神分裂症治疗药物大致可分为两大类：一类为典型抗精神病药(typicalantipsychotics)，又称为第一代抗精神病药；另一类为非典型抗精神病药(atypicalantipsychotics)，普遍具有多巴胺D2/5-HT2A受体拮抗作用，又称为第二代抗精神病药。本文将就上市及在研精神分裂症代表药物进行总结分析。

　　典型抗精神病药物

　　典型抗精神病药物以氯丙嗪(Chlorpromazine)和氟哌啶醇(Haloperidol)为代表。该类药物大多是特异性D2受体拮抗剂，对D2受体具有强亲和力。

　　典型抗精神病药物对精神分裂症阳性症状有显著疗效，对阴性症状及认知功能几无改善作用，且易引起严重的椎体外系副作用(EPS)和高催乳素症，它们中的大部分现已退出市场。

　　非典型抗精神病药物

　　大多数非典型抗精神病药物具有多靶点的药理学特征：对D2受体具有拮抗或部分激动功能，同时阻断5-HT2A受体，部分药物还对5-HT受体多种亚型、H1受体、胆碱能受体有较高的亲和力。该类药物选择性作用于中脑-边缘DA系统，较少结合于黑质-纹状体DA系统，因而降低了EPS和迟发性运动障碍(TD)的发生率。

　　氯氮平

　　氯氮平(Clozapine)是第一个非典型抗精神病药物，1972年首次上市，其对D1、D4及5-HT2A受体的作用较强，对D2作用较弱。EPS和TD较轻，不引起高催乳素症。在治疗过程中易产生体位性低血压，心动过速和体重增加等副作用。

　　奥氮平

　　奥氮平(Olanzapine)为氯氮平结构类似物，1996年由礼来公司开发上市，其对5-HT2A、5-HT2C、D2、D4、M1、H1受体均具有亲和力。奥氮平能显著改善阴性症状，不产生僵住症。副作用有嗜睡和体重增加。

　　利培酮

　　利培酮(Risperidone)是苯并异恶唑类衍生物，1993年由强生公司开发上市。其对D2、D3、D4、5-HT2A受体亲和力较强，对α1和H1受体也有较低亲和力。利培酮对难治性精神分裂症具有中等程度的疗效，与传统抗精神病药疗效相似，但弱于氯氮平的疗效。利培酮不仅可以改善精神分裂症的阳性症状，而且对阴性症状和认知功能障碍有一定的疗效。但是在治疗过程中会导致高催乳素症和体重增加等副作用。

　　齐拉西酮

　　齐拉西酮(Ziprasidone)为利培酮结构类似物，1987年由辉瑞公司发现并进行后续开发，1998年首次在瑞士获准上市，2001年FDA批准其上市。齐拉西酮对5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT2A、D2和D3受体有高度亲和力。该药的独特之处在于其可使体重增加减少，并可降低升高的血糖。该药延长QTC间期的作用强于其他非典型抗精神病药，因而有可能引起心律失常，用药时应进行心电图监测。在治疗中易产生嗜睡、体位性低血压等副作用。

　　奎硫平

　　奎硫平(Quetiapine)于1997年经FDA批准首次在美国上市，该药对5-HT2A、α1和H1受体有高度亲和力，对D2和α2受体有中度亲和力。喹硫平对阳性和阴性症状均有效，在治疗剂量范围内很少出现EPS。在治疗过程中能产生镇静、低位性低血压和糖尿病等副作用。

　　阿立哌唑

　　阿立哌唑(Aripiprazole)是由大冢制药(Otsuka)开发的一种非典型抗精神病药物，2002年FDA批准其上市。阿立哌唑对5-HT1A、5-HT2A、D2和D3受体均有高度亲和力，为D2、D3和5-HT1A受体部分激动剂，5-HT2A受体拮抗剂。临床试验研究表明，阿立哌唑对精神分裂症阳性和阴性症状都有效，长期应用还可降低精神分裂症的复发率，改善情绪和认知功能障碍。其EPS副作用及升高血清催乳素水平的作用比传统的抗精神病药物或其它非典型抗精神病药物都小，主要副作用为失眠、头痛、低血压。

　　帕潘立酮

　　帕潘立酮(Paliperidone)为利培酮的代谢产物，即9-羟基利培酮，与利培酮同为强生开发，于2006年在美国上市。体外活性与利培酮相仿，对D2、D3、5-HT2A受体亲和力较强，对α1和H1受体也有亲和力。

　　布南色林

　　布南色林(Blonanserin)是由日本住友制药开发的D2、5-HT2A受体拮抗剂，于2008年在日本获批上市。布南色林可有效改善精神分裂症阳性、阴性及认知症状，同时安全性和耐受性较好。