重塑生命：一种全新的生育方式

　　几年前，一位男性在他36岁时就得知他患有精子缺乏（azoospermatic）。这意味着他的身体，不能够再产生精子了。他的妻子在她的博客中称呼他为B.D.先生，她已经35岁。他们正在面对她所描述的一个可怕的倒计时，也许这一生要在没有孩子的生活中度过。“没有孩子不可能是我的命运，不可能的”，她在博客中说。

　　到目前为止，像B.D.先生这样的不孕不育案例很多已被证明无法治疗，即使经过多年的药物治疗、补充维生素和大规模手术也无济于事。但是，命运会出现转折，他有了一个可以成为父亲的机会。

　　在2012年，B.D.先生前往斯坦福大学，在那里技术人员对他进行皮肤冲击，从他的肩膀上移除了一小块组织。使用一种被称为“重新编程（reprogramming）”的技术，他的皮肤细胞转化成具有发育成不同类型的人体细胞的潜能干细胞。然后，研究人员会将这些细胞移植到小鼠的睾丸中。这些干细胞会依照环境的线索形成精子吗？两年后，科学家们宣布他们的发现——原始人类生殖细胞的证据——这一颇具争议性的调查结果成为了全国新闻。

　　新的研究可能对不育男性有希望。科学家能够从皮肤细胞中制备未成熟的精子细胞。他们的下一个挑战就是使精子生存。

　　这一实验尝试了把成年人的普通细胞转变成全功能的配子，也就是精子或卵子。没有人这么做过，但科学家们说，他们证明了这是可能的。如果他们可以开发一种技术，实现在实验室内制造精子和卵子，就可以解决很多不育的问题。但这也将是一个根本性的、让一些人感到不安的进步，那就是减少生命的自然创造，而变为一个在实验室进行的过程。

　　这是一个爆炸性研究的一部分，关于细胞如何决定自己的命运。要成为一个神经元还是跳动的心脏细胞？对于受精卵，一系列的生化信号协调它的分裂、生长和分化。研究发育的生物学家的目标是要了解其中的每一步，然后拷贝到他们的实验室中。

　　在实验室中制造的细胞类型没有比精子或卵子更能引发大的科学和社会的影响的了。重新创建它们将使科学家更加接近那个神秘地带，在那里世代之间的联系是虚构的。“还有什么比这更有趣呢？它是如此惊人的，”执行了B.D.先生细胞实验的科学家ReneeReijoPera表示，“我知道有些人在研究地球上的生命起源，或者致力于发现宇宙的边缘。我认为都不足以击败这样的事实——精子和卵子走到一起，然后会成为一个人，并且大多时候，我们拥有两只胳膊和两条腿，惊人地准确。”

　　ReneeReijoPera是斯坦福大学生殖和干细胞生物学中心的主任及蒙大拿州立大学的科研副校长图片来源：MSU

　　制造“人造配子”的进程一直在加快。在日本，小鼠从科学家们在培养皿制造鸡蛋中诞生，从尾部细胞发育而来。中国科学家后来声称，他们已经鉴定出制造小鼠精子所需分子信号的精确序列。到目前为止，用于使得干细胞成熟为功能性的人卵子或精子的准确生化配方我们依然没能拿到。还没有人的皮肤细胞变成了一个真正的人的生殖细胞，但许多科学家相信这只是时间的问题，也许只需一两年，他们就可以拿到正确的配方。最新进展已经“非常清楚，和令人惊叹的”，最近成为哈佛医学院院长的干细胞生物学家GeorgeDaley表示。

　　哈佛医学院院长干细胞生物学家GeorgeDaley图片来源:网络

　　由于对繁衍进步的基本单元的控制，这项工作吸引了来自企业家、法律专家、伦理学家和体外受精专家的关注。有些人认为，在1977年试管婴儿是第一次尝试，在此之后人工配子可能是前进的最大的飞跃。有数百万人由于很多原因无法获得下一代，例如因为癌症、意外、年龄或遗传等因素。“可以这样说，只要你有皮肤，你还活着，这样做，那么你就可以有精子，”B.D.先生说。

　　但这项技术可能会带来社会破坏性的后果。女性有孩子可能不再依赖于年龄。只要抓取一些皮肤就能够获得年轻的卵子。如果卵子和精子能够在实验室中产生，为什么不一次制造数十个胚胎然后进行测试，从中找出最少的疾病风险或最可能有高智商的那一个呢？斯坦福大学法学院和美国最有影响力的生物伦理思想家成员之一HenryGreely发现这个可能出现的场景。

　　斯坦福大学法学院教授HenryGreely图片来源：Stanfordnews

　　去年，在名为《TheEndofSex》的书中，他预测一半的夫妻将在2040年停止自然生育，取而代之的是使用皮肤或血液为起点，依赖合成繁衍后代。

　　《TheEndofSex》一书

　　有人说，这是可能的。甚至还有这样的可能，实验室制造的配子可以进行遗传改造，以去除疾病的风险，而更投机的可能性正在显现，例如，科学家们相信，这将有可能从一个男人的皮肤细胞制造出卵子，而从一个女人的皮肤细胞制造出精子，尽管后者会比较困难，因为女人缺乏Y染色体。这个过程，被称为“性反转”，在理论上可以允许同性的两个人之间产生后代。再有就是Greely称之为的“单亲，来自他自己的精子，自己的卵子，他自己的‘unibaby。’”这样离奇的可能性已经占据了最新进展的新闻报道。有人询问是否有可能窃取GeorgeClooney的头上的头发，并创建一个秘密好莱坞精子库。

　　ReijoPera是蒙大拿州立大学的科研副校长，她认为这样的炒作是误导性的和有害的。“我不认为这样的体外配子很恐怖。我看到了一群人正在痛苦中，”她说。她也会对于获得一个实验室中制造出来的孩子是否真的能够使他们从痛苦中走出来，心存疑虑，如果他们并不需要呢。“我认为不育的人听到这样的问题会感到悲伤，”她说，“因为人们可以以自然的方式产生后代，也确实如此。我可能太天真，但是我希望获得健康孩子的方法仍然是两个人自然的结合。”

　　重编程细胞

　　作为上世纪90年代的博士后研究员，ReijoPera帮助识别导致男性精子的缺失的基因。有一个无精子基因，称为DAZ，特别有意思，因为它只存在于灵长类动物。这意味着，除了我们的大拇指和我们的智慧，在繁衍后代方面人类也有自己独有的细节。

　　科学家的问题是，很多的这些细节都是隐藏起来的。科学家们被允许只能在实验室保存14天活着的胚胎用于研究目的。之后是一个关键时期，只有少数的细胞可以发育成胚胎，大约有40个开始一段神秘的跋涉发育成性腺，也就是未来的卵巢或睾丸。那段旅程期间，配子获得了形成新生命的能力，究竟是怎样的过程依然没能完全解读。

　　ReijoPera对于解构这样的过程是如何进行的之所以如此在意，有着个人的原因。她在职业生涯的早期，被诊断为患有卵巢癌，并且是一种罕见的类型，称为颗粒细胞瘤。疾病导致了她丧失了生育能力。“人们会说‘哦，领养一个很容易啊，很容易就可以这样、那样或者其他的什么。’而我开始关注于对不孕不育的保健有着一定的改善空间，”她说。她同她的丈夫逐渐决定从危地马拉领养一个孩子。直到2006年，作为20个影响美国的女性之一，她在一次自己的专题中告诉了新闻周刊，她将要成为一个母亲了。但是很遗憾，随后危地马拉停止了国外收养，当时她已经49岁了。

　　“因此，我们就决定，我们要创造一个生命。而这就是我们所做的，”她说。

　　尽管放弃了成为一名母亲，但是ReijoPera没有让科学问题遗留。取而代之的是，她抓住了关于不孕不育的终极答案。

　　2006年，一位名为山中伸弥（ShinyaYamanaka）的日本科学家报告，他找到了一种方式可以转变任何的成人细胞，包括皮肤及血细胞，使之转变为诱导多功能干细胞（inducedpluripotentstemcell）。这些细胞简称为iPS细胞，它们经历了一种分子遗忘。就像从人类胚胎中新形成的细胞那样，它们没有固定的身份，能够成为骨骼、脂肪或身体的任何其他部分。这项技术使用起来非常的简单。有些人将之比作生物界柏林墙的倒塌。

　　仅仅在六年之后，山中伸弥就获得了诺贝尔奖。随着iPS细胞的开发，他解决了伦理争议。他找到了一种方法不使用胚胎就能够探测到人类发育的早期阶段。更重要的是，iPS细胞来自于具体的人。这意味着最终的细胞能够与患者精确匹配。科学家们开始讨论关于制定供应“个性化”的神经元或者心脏细胞用于移植手术。

　　有些人懂得基因相同的干细胞在繁殖中的重要价值，ReijoPera是其中之一。如何从皮肤细胞获得具有生物相关性的孩子?现在通过山中伸弥的方法很快就可以让细胞“倒带”，让它们成为命运可以选择的细胞，是非常有挑战性的。科学家们依然不知道如何精确诱导一个细胞发育成神经元而不是脚趾甲的一部分。直接指导细胞发育的步骤和“配料”的精确配比已经成为了生物学家最困惑的谜题。

　　6月，3,900名发育生物学家、基因技术专家，以及医生汇聚在波士顿的海绵会议中心，共同参与第十五届国际干细胞研究学会年会。山中伸弥也在现场。很多与会的科学家们致力于开创特定的细胞类型。其中，来自哈佛大学的DouglasMelton表示，他已经花费超过十年的时间用于研究如何使得干细胞转化为能够响应胰岛素的胰腺细胞，最终在2014年实现了控制。他有两个患有糖尿病的孩子，他希望能够通过细胞移植使得他们被治愈。“我们希望可以完全控制和掌握细胞的命运，”Melton这样告诉与会者。

　　生命的秘诀

　　在会议期间，两位日本的科学家，MitinoriSaitou和KatsuhikoHayashi，去年十一月份报告了他们已经将小鼠尾部的细胞转变为iPS细胞，然后变成卵子。首先要引起关注的是——历史上第一次一个人造的卵子是在动物体外创造出来的。使用这种合成的卵子，他们生产了八只小鼠幼崽。这些小鼠不仅健康，而且它们具备繁衍后代的能力。这一探索用了超过5年的时间才得以完善，共有17个步骤，详细的在《Nature》上进行了阐述。山中伸弥称Saitou是个“天才。”

　　干细胞诱导的精子生成的小鼠图片来源：京都大学

　　现在，这两位科学家开始聚焦于用同样的方法制造人类生殖细胞。Saitou说山中伸弥指导他尝试去掌握人类配子的制造。“他认为我们应该这样做是因为，这非常的科学并且有意思，”他说，“我们真的对这些细胞如何制造新个体非常的感兴趣，这是控制细胞命运的最终方法。”

　　山中伸弥所领导的团队已经忙于证明iPS细胞可以在实际中应用：从诺贝尔奖发现中找到治愈方法已经成为国家的首要任务。在2014年，日本研究人员进行了首次iPS-生殖细胞测试，用于治疗失明。但是Saitou说人造生殖尚未列入日程。“它不是在列表的后部，它并不在列表里。它甚至不能与替代细胞治疗相提并论，”他说，“我认为使用体外生殖细胞来造人是非常有难度的，但并不是不可能的。”

　　这并不仅是技术上的难度：Saitou很紧张伦理影响。他曾经被不孕不育夫妇的信件所淹没。现在在日本，目前研究原则上禁止科学家尝试使用这样的细胞来建立一个胚胎。该国的内阁正在考虑是否放宽这些规定。

　　在法律面前，技术障碍很可能会首先被克服。这是因为，Saitou尽管抱有疑虑，现在完善制造人类卵子的实验室方法的竞赛正在进行。Saitou承认，他现在和他的导师——剑桥大学的AzimSurani在“不太愉快”的竞赛中。AzimSurani是第一个想出这个秘诀的人。他以前的学生，现在在九州大学，也处于这场比赛中。如果他们中的任何一个真的可以完善它，其他研究人员可能不会在试管受精诊所里使用这项技术时犹豫不决。

　　掌控如何制作人类生殖细胞还需要多久？对于这一问题Hayashi说，10年或者20年。“多久是最难回答的问题，因为我正在做这样的实验，它们并不容易。我不想扯谎说5年，”他说，“5年之后就会有人责备我。”

　　科学家们已经可以诱导iPS细胞形成原始生殖细胞，就像那些用来自B.D.先生的组织在小鼠体内形成的那样。如何进行最终的一步还没有得到解决，那就是将这些细胞转变成功能化的精子和卵子。在人类，这个过程直到青春期才完全完成。Saitou和Hayashi利用他们的小鼠，通过将iPS细胞置于模拟卵巢中来诱导iPS细胞。模拟卵巢是由从胎儿小鼠身上提取的组织构建的。在人类胚胎细胞之外制造这样一个孵化器有些不现实，因为它们难于获得。取而代之的是，Saitou相信，他将会需要从iPS细胞制造支持组织。这一额外的挑战可能会推迟实验的结论。

　　如果，他们真的制造出了人类的精子和卵子，科学家们将会遇到另一个障碍。这是因为能够证明这些细胞是真的的唯一途径就是创造一个人类后代。现在，这是日本科学家不愿意或准备考虑的一步。

　　为了论证最终的这一步，Saitou和Hayashi使用了猴子。这种与人类相近的动物是论证他们的技术是否“在灵长类动物中是安全的”的一个非常好的模型，Hayashi表示，“我们需要证明的是，我们可以制造出很好的、高质量的卵子。因此，我们需要演示后代。”

　　胚胎种植

　　商业利益开始围绕着科学家们打转儿。来自日本的生物技术公司Healios正在寻求如何将iPS细胞转化用于治疗失明。公司的首席执行官HardyKagimoto希望与Hayashi合作开发实验室制造的人类配子。他说，一个拥有全球临床运营网络的做试管婴儿的医生团队对此也很感兴趣。“一件大事正在发生，并且社会还没有注意到这一点，”Kagimoto指出，“不要误会我，如果我们做任何事情，我们会按照社会的共识来做。”

　　尽管他已经为他的发明申请了专利，但Hayashi目前并不想要加入一家公司。他说，去年11月份，日本的风投资本让他成立一家公司做人类的卵子。“我拒绝了。我拒绝了因为我现在还做不到。主要是因为它的技术很困难，”他说，“并且它现在不够成熟，不足以为社会做出贡献。”在日本的调查显示，大约30%的人接受了来自实验室制作的配子的想法。对于那些尝试过试管受精失败的夫妇来说，支持率是最高的。

　　一些投资者看到了更广泛的可能性。如果卵子可以从人类的iPS细胞中制造出来，那么它的供给可能是无限的，也许会引发所谓的“胚胎种植”。Kagimoto在Hayashi的出版物上评论了其中一个图像。这张照片是通过显微镜拍摄的，在一滴水中漂浮着数十颗小鼠卵子。

　　在这种情况下，基因测序可以用来检查每个胚胎，让人们选择“最好”的基因——那些有理想基因或没有不良基因的个体。这是法律学者Greely所预测的情况，他认为如果父母有足够的钱，他们会选择人工繁殖而不是有性生殖。“如果你有1000个卵子，那么你就可以做出选择，”Kagimoto说。

　　勇敢新世界

　　在波士顿的干细胞会议上，学生们从门口的过道里紧张地听着关于新生殖技术提出的伦理问题的演讲。在讲台上，Daley引用了AldousHuxley在1932年出版的《勇敢新世界》（《BraveNewWorld》）一书，书中描述了一个在集中设施中控制繁殖和培养儿童的社会。Huxley所描绘的画面是反乌托邦的但也“有先见之明，”Daley说。它预见了试管婴儿。

　　Daley相信科学的进步将会允许像Huxley所描述的场景出现。除了日本制造配子的努力之外，一些科学家还发明了“gastruloids”——自组装细胞，它看起来以及行为上都很像人类胚胎。与此同时，研究人员正从另一个方向向大自然施压。今年2月，费城的医生从母羊身上取出了羊羔胎儿，并将它们保存在一个透明的充满液体的囊内，被称为人工子宫。这些技术的结合表明，从受孕到分娩，整个生殖过程都可以在实验室里完成。“人们只能推测出，我们能完全在子宫外从基因上复制动物之前，还需要多长时间，”Daley说。

　　Daley特别关注将iPS细胞转化为卵子和精子的进展，他称之为“颠覆性技术”。一个原因是他认为人工配子很可能与基因编辑技术——CRISPR结合在一起。CRISPR是四年前开发出来的，它使得在活细胞内改变DNA变得更加容易。

　　这将人工配子与设计孩子的争论联系在一起——所谓的“生殖系基因改造”。关于这个问题的争论在2015年重新点燃。此前，中国科学家报告称，他们曾在实验室的培养皿中使用CRISPR，试图移除导致血液疾病β地中海贫血的基因。这份报告最初受到了严重的关注，部分原因是CRISPR不是毫无错误的：实验表明，胚胎可能会被不完美地编辑，会给以这种方式出生的孩子带来未知的和无法承受的风险。

　　尽管一些评论人士说，修改基因库是一个明确的伦理界限，不应该被跨越，但这并不是科学界的观点。今年发表的一份来自美国国家科学院（NationalAcademyofSciences）的报告得出结论，如果使用这种技术来消除像亨廷顿这样的严重疾病（一种致命的大脑疾病），人类胚胎将是被允许的。尽管委员会反对仅仅通过基因工程来提高蓝眼睛和智力，但报告却并没有解释对疾病的定义。

　　在MITtechnologyreview中题为《工程完美的婴儿》的报告中探讨了这样的内容：科学家正在研究如何编辑未来孩子的DNA。他们是否应该在为时已晚之前停下来?该报告特别关注人工配子的原因是，在iPS细胞中编辑可以非常精确地进行。一旦完美的iPS细胞在手，他们就可以通过特定的基因改良而诱导产生配子。

　　在干细胞中使用CRISPR的想法已经在小鼠中得到了成功的应用。在中国，一位名叫李劲松的科学家编辑了小鼠的干细胞，并去除了引起白内障的基因。当他制造精子和后来的受精卵时，这些动物表现出了“100%有效的”编辑。曾经对抗生殖系修改最有力的论点是——它永远不会可靠或安全——它很快就会消失。麻省理工学院教授理RichardHynes说:“现在不可能说它不可行了。”

　　巨大的需求

　　在哈佛大学干细胞研究所，一名试管婴儿医生兼科学家名叫WernerNeuhausser，他正在探索基因组测序、干细胞和基因组编辑如何能共同改变生殖。Neuhausser每周花一天时间在波士顿试管婴儿（BostonIVF），这是一个他与病人见面的大型生育中心。他花了四天时间来验证，并试图将这些来自日本和其他地方的发现扩展开来。

　　作为一个试管婴儿医生，Neuhausser表示，他“绝对”看到了对实验室制造的精子的需求，特别是实验室制造的卵子的需求。“如果它能够成为可能，这是一件大事，”他说。

　　与Kagimoto一样，Neuhausser认为，胚胎将会被衡量而他们的属性可以量化：“我们将会结束每个与普通人群相比有心脏病和精神疾病的风险的胚胎，然后你如何选择呢?”Neuhausser认为父母不一定非得这么做。相反，他说，父母可以选择基因改良自己的生殖细胞。“你可以对准父母的基因组进行排序，然后你可以问，‘在生育之前，你修正这些变异吗?这是我们没有想通的事情。这将很大程度上取决于风险情况，并且还有很多我们未知的，”他说，“没有人想在短期内在患者身上使用这个。”

　　他在哈佛大学实验室里，已经在研究配子的基因编辑。研究小组从携带有导致肌萎缩侧索硬化（ALS）的基因的男性那里获取精子，这是一种破坏性的神经系统疾病，并计划尝试使用CRISPR移除突变。在他的实验室修正错误后，它将对精子细胞进行测序，以观察结果。

　　但Neuhausser说，更精确的方法是在iPS细胞中进行基因改造。这些细胞在实验室里茁壮成长，一旦它们被编辑，就可以由它们制造卵子或精子。“你将获得对基因组的访问；你可以随意改变基因组。当然，这是有争议的，”他说，“但我们一定要研究它是否可行。”

　　对于像B.D.先生这样的男性来说，这种未来的培养皿上的生殖技术来得还不够快。他表示，如果使用实验室制造的精子的治疗获得批准的话，他希望自己能成为“第一个候选人，或者第一个之一”。但这对他来说不太可能来得及发生。他说，他和他的妻子最近设定了一个日期，2019年9月，是他们最后放弃想要孩子的时间。