空气污染与慢性阻塞性肺疾病的关系研究进展

　　慢阻肺严重影响患者的劳动能力和生活质量，为患者自身及其家庭带来一定的精神和经济负担，同时造成一定的社会负担，是当今备受关注的公共卫生问题。慢阻肺和心血管疾病、糖尿病、癌症同为WHO认定的四大慢性病[1，2]，是全球主要的致死疾病之一，也是导致肺癌的重要危险因素[3]。据WHO估计，全球目前有6亿慢阻肺患者；2012年，超过300万人死于慢阻肺，占全球总死亡人数的6%；预计至2020年，全球将有450万人死于慢阻肺，慢阻肺将位居世界疾病经济负担的第五位[4-6]。我国慢阻肺患者高达4300万，40岁及以上人群慢阻肺总患病率达8.2%，其中男性患病率高达12.4%[7]。2010年原国家卫生部公布的数据显示，慢阻肺在我国城市地区人口死因中位列第四，在农村地区则位列第三[8]。因此，探明环境因子尤其是空气污染在慢阻肺的形成和发病中的作用，对缓解慢阻肺带来的疾病负担具有重要意义。

　　1、空气污染与慢阻肺发病的关系研究

　　我国空气污染较严重，发达国家百年间经历的不同工业发展阶段的大气污染问题在我国以压缩的方式同时集中显现，对我国人群健康造成较大影响。已有研究表明，空气污染与呼吸系统疾病的发病率和死亡率明显相关[9-11]。近年来，我国慢阻肺的发病率和住院率呈上升态势[12]。越来越多的证据表明，暴露于室外空气污染与慢阻肺的发病相关[13-15]，但目前研究尚未得出一致结论，证明室外空气污染与慢阻肺的定量关系和致病机制。因此，需要更多、更深入的研究，以掌握空气污染对慢阻肺的急、慢性效应及其影响机制，为我国制订有效的慢阻肺防控措施与相关防治政策提供依据。

　　慢阻肺是发病原因十分复杂的疾病，受基因、年龄、性别、肺的生长发育等个体易感因素和环境因素的共同影响，吸烟（包括主动吸烟和被动吸烟）和生物质燃料燃烧等被认为是慢阻肺最重要的病因[16-20]，而空气污染是暴露范围最广、持续时间最长、影响人群最多的健康影响因素，其对人群健康的影响包括短期的急性效应和长期的慢性效应。既往研究已证实，空气污染会促进慢阻肺的急性发作[21，22]，但由于缺乏针对肺功能的长期研究，对于空气污染的长期慢性暴露是否会导致慢阻肺，目前尚缺少足够的证据证实。

　　2、主要暴露因子及急、慢性效应

　　研究显示，来源于工业生产、交通运输、城市建设、化石和生物质燃料燃烧等的空气污染物，如颗粒物（PM）、臭氧（O3）、二氧化氮（NO2）、二氧化硫（SO2）、氯气等，可以通过损伤气道黏膜使纤毛清除能力下降，导致气道上皮防御功能受损，黏液分泌增加，为细菌感染提供条件，对呼吸系统产生有害效应[23-25]。

　　2.1、急性效应

　　已有研究显示，空气质量的短期变化（急性暴露）与肺功能、慢阻肺相关症状、入院、死亡等的波动具有一定相关性。实验性研究结果显示，暴露于重度污染空气可损害人体对病毒和细菌的防御能力，从而引起慢阻肺的急性加重[21，22，26]。多项研究显示，空气中的污染物，如SO2[27，28]、NO2[27-30]、O3[27，28]、PM2.5[28，30，31]、PM10[28]浓度升高，均可增加慢阻肺的急性恶化风险或入院风险，具有直接或滞后几天的危害效应。在单一和多个污染物模型中，NO2被认为是与空气污染相关的所有疾病以及呼吸系统疾病的最大的危险因素，但关于NO2和慢阻肺发病之间的研究比较有限，且结论仍存争议。研究表明，正常人持续暴露于2～4ppm的NO2环境下，呼吸系统无明显变化，但慢阻肺患者仅暴露于0.25ppm的NO2环境下即可引起呼吸道高反应，且肺功能明显减退[32]。Zhang等[29]在广州的研究显示，NO2浓度每增加10μg/m3，呼吸系统疾病（尤其是慢阻肺）发生的危险性增加1.94倍（95%CI：0.50～3.40）。Andersen等[33]在丹麦两城市开展的基于交通相关空气污染的队列研究显示，年平均NO2浓度每升高6.4μg/m3，慢阻肺入院的风险比为1.07（95%CI：1.01～1.13）。而一项来自英国诺丁汉的横断面研究则发现，NO2浓度与确诊的慢阻肺之间并无显著相关性[34]。针对O3、PM、SO2及其他污染物的研究也已大量开展，大多得出污染物浓度与慢阻肺存在相关性的结论。Qiu等[35]基于中国香港地区的急诊慢阻肺入院率的研究发现，在凉爽和干燥的环境下，空气污染产生的损害效应会增强，NO2、O3、SO2在滞后3天（lag3）的暴露每增加10μg/m3，急诊慢阻肺入院率分别增加1.76%（95%CI：1.19～2.34）、3.43%（95%CI：2.80～4.07）和1.99%（95%CI：0.90～3.09）。Schwartz等[36]在针对大气污染物浓度短期内变化与慢阻肺住院率之间关系的研究中发现，有强烈证据显示O3和PM10与老年慢阻肺患者因呼吸事件入院具有独立相关性。一项来自伊朗的研究也显示，O3、NO2、SO2对因慢阻肺入院患者例数具有显著影响：空气中O3、NO2、SO2日平均浓度每增加10μg/m3，慢阻肺入院患者例数分别增加2%（95%CI：0.8%～3.1%）、0.7%（95%CI：0.1%～1.8%）和0.5%（95%CI：0%～1%）[37]。复旦大学的研究人员对中国4个城市进行的研究发现，空气污染与慢阻肺的死亡率存在相关性，PM10、SO2、NO2的2天滑动平均浓度每增加10μg/m3，慢阻肺死亡相对危险度分别为0.78%（95%CI：0.13～1.42）、1.30%（95%CI：0.61～1.99）和1.78%（95%CI：1.10～2.46）[38]。Kan等[39]在上海的一项研究也报道了PM10、SO2和NO2浓度每增加10μg/m3，慢阻肺死亡率分别增加0.5%（95%CI：0.1～1.1）、3.5%（95%CI：1.5～5.4）和3.2%（95%CI：0.9～5.6）。而一氧化碳（CO）浓度与慢阻肺急性加重之间的关系则不是很明确。Tian等[30，40]在中国香港地区的研究甚至显示出CO短期暴露对慢阻肺的保护效应，且这一效应在控制了其他污染物和天气变量的情况下依然存在。CO暴露对慢阻肺的直接临床效应还需更多的研究证实。来自山东大学的研究并未发现NO2浓度与经肺功能检查确诊的慢阻肺之间的相关性，其他纳入分析的空气污染物还包括O3、SO2及CO，亦未发现其浓度与慢阻肺之间具有相关性[41]。

　　2.2、慢性效应

　　现有关于空气污染对慢阻肺的长期慢性效应的研究结果并不一致。美国胸科协会（AmericanThoracicSociety，ATS）发表声明：有有限或提示性的证据证明空气污染长期效应与慢阻肺形成之间的关系（PM2.5浓度每增加10μg/m3，增加的慢阻肺死亡相对危险度为1.05（95%CI：0.95～1.17）[42]。加利福尼亚教师研究队列得到的结果为：PM2.5浓度每增加10μg/m3，慢阻肺死亡相对危险度增加（HR＝1.21，95%CI：0.88～1.68）[43]。德国空气污染对肺、炎症、老龄化的影响研究（GermanStudyontheInfluenceofAirPollutiononLung，InflammationandAging，SALIA）针对不吸烟的女性分析了5年的数据，结果显示NO2的慢性暴露可能增加慢阻肺的发病风险，并对肺功能产生有害效应；PM10暴露浓度与慢阻肺的患病可能性呈正相关（年均PM10浓度升高7μg/m3，OR：1.33，95%CI：1.03～1.72）；慢阻肺的发病风险随着PM10和NO2浓度的降低而下降[44]。大量研究利用交通污染作为暴露，评估空气污染的长期暴露与慢阻肺的关系。如：Schikowski等[44]基于SALIA研究进行的二次分析均发现，居住在距离交通量大的主要公路附近的研究对象的肺功能相对较弱，且具有较高的慢阻肺发病风险（OR：1.79，95%CI：1.06～3.02；OR：1.69，95%CI：0.90～3.18）；基于欧洲癌症与营养的前瞻性调研队列（EPIC）研究结果也显示，高暴露组的慢阻肺患病率是低暴露组的2倍（OR：2.01，95%CI：1.05～3.68）[45]；而基于英国健康调查（HealthSurveyforEngland）的研究则发现，慢阻肺发病率与居住地距道路的距离无显著关联。一项基于英国诺丁汉2599名受试者资料和其居住地距主干道距离、NO2浓度模拟的数据研究也得出上述两项暴露因子与慢阻肺的发病率无明显相关性的结论[34]。健康影响研究所（HealthEffectsInstitute，HEI）发布的一项针对交通污染对慢阻肺效应的特别报道指出，现有研究中的数据存在不一致性[46]，不足以证明交通空气污染暴露与慢阻肺之间的关系[47]。

　　3、人群特征

　　空气污染对慢阻肺的影响在不同人群中具有不同特征。如：吸烟者慢阻肺发病率明显高于不吸烟者；男性慢阻肺发病率高于女性，且慢阻肺对男性的健康及生命安全威胁更大。慢阻肺在各年龄段均可发病，但90%以上的发病人群年龄＞55岁。一项荟萃分析结果也显示，老年人中因慢阻肺相关的入院率与NO2和PM10浓度呈显著正相关，RR分别为1.019（95%CI：1.000～1.038）和1.007（95%CI：1.000～1.013）[48]。在空气污染环境（粉尘暴露、有毒性气体暴露）中工作的人群，其慢阻肺的发病风险高于普通人群。有证据支持室外空气污染和交通相关的空气污染对10～18岁的少年儿童肺发育存在不良影响[49，50]。在成人中，交通相关的空气污染与从不吸烟者成年起病的哮喘存在相关性[51]。对男性和女性之间慢阻肺发病差异的研究目前存在不一致的结论。美国的一项队列研究表明，对于女性，高交通密度与低第一秒用力呼气量（FEV1）和低用力肺活量有关；对于男性，交通密度或距主干道距离对肺功能似乎并无不良影响[52]。意大利的研究也以居住地距主干道的距离作为暴露指标，在控制了吸烟和其他相关混杂因子后发现，男性慢阻肺发病风险与居住地距主干道距离不足100米有关（OR：2.07，95%CI：1.11～3.87），但对于女性人群，二者无相关性[53]。

　　4、国内外研究差距及研究展望

　　我国已有研究评估了室外空气污染对慢阻肺的影响，但主要集中于空气污染的短期暴露对症状的触发和急性加重的影响[54]，仅有少量研究关注空气污染在诱导慢阻肺的病理生理改变中的作用[41，55]。目前，由于缺乏历史暴露数据和大规模队列研究数据，我国的空气污染长期效应与慢阻肺关系的研究尚未能与国际接轨。要证明空气污染与慢阻肺之间的关系，需要长时间的观察研究，欧美发达国家均花费了10多年的时间进行长期观察。随着我国空气污染监测网络的建设以及医疗卫生数据的不断积累，此类研究正在逐步开展。为了更透彻地了解我国大气污染对慢阻肺的影响，应延长随访研究时间，理想情况是自研究对象出生之日起随访直至其60岁，这一期间进行肺功能与室外空气污染物暴露的关联性研究[56]，但由于需要考虑室内空气污染物暴露、职业和个人吸烟史等因素，随访数据分析将会非常复杂。同时，为了降低慢阻肺的漏诊率，应提供更加标准化的慢阻肺诊断标准[57]。

　　慢阻肺对个人和公共健康具有重大影响，并可造成沉重的经济负担。目前，我国空气污染形势依然十分严峻，因此，改善空气质量，对于减轻空气污染对肺功能的损伤、预防和控制慢阻肺的形成和急性发作均具有重要意义。我国目前面临空气污染严重、经济发展不均衡、人口老龄化等诸多问题，因此，应加强关于空气污染对慢阻肺急、慢性效应的研究，评估不同空气污染物与慢阻肺的发病、死亡等不同结局之间的定量关系，进而预测我国现今和未来慢阻肺的疾病负担。虽然现有研究早已证实了空气污染对呼吸系统存在较大影响，可引发慢阻肺急性加重，但在空气污染对成人慢阻肺患病率和发病率的慢性效应方面，除生物学机制研究和几项精细的流行病学研究具有较明确的证据外，目前的大部分研究仍仅提供了一定的证据，尚未形成定论。未来的研究有望从下列几方面取得突破：

　　（1）需要有更加明确的慢阻肺诊断标准，以提高慢阻肺诊疗数据的有效性。由于慢阻肺与心血管疾病、糖尿病及肺癌等相关并发症具有较多联系，因此慢阻肺的诊断存在漏诊，以及编码过程存在错误编码，导致死亡数据的低敏感性[58-60]。因此，未来研究应进一步明确慢阻肺的诊断标准，减少漏诊和误诊，从而提高疾病诊疗数据和死亡数据的有效性；应在我国人群中进行有关慢阻肺遗传易感性的研究，以改善预防策略，实现早期诊断，减轻慢阻肺的疾病负担[61]。

　　（2）提高个体暴露评估的精度。目前，污染源监测、空气质量监测数据及相关模型、模拟工具均提供了较好的空气污染暴露数据源，但也应考虑个体之间的差异以及个体在不同生命时期的暴露和差异，以评估早期暴露导致的肺功能下降对成年后慢阻肺患病的影响，这对空气污染与慢阻肺关系的综合病因学评估十分重要。同时，也应考虑空气质量（包括室内和室外）随时间变化对个体暴露的影响，以提高暴露评估的准确性。

　　（3）开展大型队列研究，以获取慢阻肺敏感因子及其定量关系、识别与空气污染相关的慢阻肺高风险人群。现有研究大多仅使用死亡数据研究空气质量与慢阻肺之间的关系，难以判断空气污染的影响程度和时间效应，难以区分空气污染急、慢性效应及其他并发症等之间的相互作用，更无法定量评估空气污染对慢阻肺急、慢性效应的确切的因果关系[60]。为探寻空气污染及内因性和外因性修饰因子各自的作用，需要开展高标准、大范围的全国性队列研究。除科学评估个体暴露和疾病终点外，还应调查大量的主观和客观协变量，包括并发症、社会经济状况、贫困、生物标志数据等[61，62]，以揭示空气污染及其他相关因子在慢阻肺进展过程中的效应。